154272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citozin vegyületek előállítására
154272 8 -acetilszulfanilil)-l-benzü-citozint elkülönítjük, majd szárítjuk; o.p. 237—241 C°. 5. példa: 5 7,6 g N-(N-aeetilszulfanilil)-l-(2-etoxietil)-citozin 400 ml 2n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatát egy órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük, szűrjük és 5 ml jégecettel megsavanyítjuk. A kivált N-szulfanilil- io -l-(2-etoxietil)-citozint elkülönítjük és acetonitrilből kristályosítjuk; o.p. 175—179,5 C°. Előzetes megömlesztés és újramegszilárdulás után az o.p. 155—158 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen nyer- 15 jük: 2,3 g nátriumból 400 ml etanollal nátrium-etilát oldatot készítünk és ehhez az oldathoz hozzáadunk 14,2 g S-metil-4-tioüracilt. Az elegyet keverjük, 16,8 g 2-etoxietil-bromiddal kezeljük és visszafolyatás közben 16 órán át mele- 20 gítjük. Az oldatot szűrés után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot néhányszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat bepároljük, a kapott szirupból állás közben kikristályosodik az 25 l-(2-etoxietil)-S-metil-4-tiouracü, amely etanolból átkristályosítva 102—105 C°-on olvad. 11,17 g l-(2-etoxietil)-S-metil-4-tiouracil és 11,15 g N4 -acetilszulfanilamid keverékét nirogénatmoszférában 200 C°-on megömlesztjük, amíg a gáz- 30 fejlődés megszűnik. Az elegyet lehűtjük, feloldjuk 70 ml forró etanolban és azonos térfogatú forró vizet adunk az oldathoz. Lehűlés után kiválik az N-(N-acetilszulfanilil)-l-(2-etoxietil)-citozin, ezt elkülönítjük, vízzel mossuk és szá- 35 rítjuk, o. p. 129—131,5 C°. 6. példa: 155 g redukált vasból, 1,0 ml jégecetből és 40 1000 ml vízből álló elegyet visszafolyatás és keverés közben 1 órán keresztül forralunk. Ezután 40 g N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-etilcitozint adunk hozzá, a reakcióelegyet keverjük és viszszafolyatás közben forraljuk további egy órán 45 át, majd lehűtjük és 1500 ml etanolt adunk hozzá. A keveréket további egy órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml tömény ammóniumhidroxiddal kezeljük, jégfürdőben le- 50 hűtjük és szűrjük. A szűredéket felényire betöményítjük és 10 ml jégecettel megsavanyítjuk. A kivált N-szulfanilil-1-etilcitozint elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk; op. 165,5—166,5 C°, 1-butanolból történő átkristályosítás után. 55 A vegyület káliumsóját úgy kapjuk, hogy 2,9 g N-szulfanilil-1-etilcitozint 0,56 g káliumhidroxiddal együtt szobahőmérsékleten 50 ml vízben feloldunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten, vagy ez alatt szá- 60 razra pároljuk, a kapott szilárd sót elkülönítjük és szárítjuk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként használt (p-nitrobenzolszulfonil)-l-etilcitozint a következőképpen állítjuk elő: 4,65 g p-nitro- 65 benzolszulfonilklorid, 2,78 g 1-etilcitozin és 232 ml piridin elegyét keverés közben 60 C°-on melegítjük 9 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson viszkózus sziruppá pároljuk be. Ezt a szirupot jeges vízzel trituráljuk, amíg megszilárdul. A kapott szilárd terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és meleg 5%-os vizes ammóniával extraháljuk. A bázikus kivonatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűredéket híg sósavval megsavanyítjuk, a kivált N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-etilcitozint elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk; o.p. 188 C° acetonitrilből történő kristályosítás után. 7. példa: 41,5 g redukált vas, 1,0 ml jégecet és 500 ml víz elegyét keverés közben egy órán át forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A reakcióelegyhez óvatosan 11,62 g N-(p-nitrobenzolszulfoml)-l-izobutilcitozint adunk hozzá, majd keverés és visszafolyatás közben további egy órán át forraljuk, ezután lehűtjük és 360 ml etanolt adunk hozzá, végül az elegyet keverés ós visszafolyatás közben még további egy órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 40 ml tömény vizes ammóniával kezeljük, jégfürdőben lehűtjük és szűrjük. A szűredéket mintegy 260 ml térfogatra betaményítjük, kevés vizes ammóniát adunk hozzá, az oldatot szűrjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált N-szulfanilil-1--izobutilcitozint elkülönítjük, szárítjuk és acetonitrilből kristályosítjuk; o.p. 132,5—135 C°. A fenti eljárást alkalmazva a megfelelő N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-(rövidszénláncú alkil)-citozin vegyületek redukciójával a következő N-szulfanilil-l-(rövidszénláncú alkil)-citozin származékokat kapjuk: a) N-(ip-ni/trobenzolszulfonil)-l-sze!k.butilcitozin redukciója útján kapjuk az N-szulfanilil-1-szek.-butilcitozint; op. 136—138 C° metanolból való átkristályosítás után. b) Az N-i(p-nitrdbenzolszulfonil)-l-n.-butilcitozin redukciója útján az N-szulfanilil-1-n-butilcitozint kapjuk; op. 118—120 C° etanolból való átkristályosítás után. c) Az N^(p-nitrobenzolszulfonil)-l-izopropilcitozin redukciója útján kapjuk az N-szulfanilil-1-izopropilcitozint; op. 201—203 C°, abszolút etanolból való átkristályosítás után. d) N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l -n-propilcitozin redukciója útján kapjuk az N-szülfanilil-1-n-propilcitozint; op. 141—142 G° acetonitrilből való átkristályosítás után. A fentiekben kiindulási anyagként használt különféle N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-rövidszénláncú alkil)-citozin származékok előállítását az N-(p-nitrobenzolszulfonil)-l-izobutilcitozin példáján mutatjuk be a következő eljárás szerint: 290 g 5-ciano-l-izobutiluracil, 924 ml víz, 924 ml jégecet és 924 ml tömény sósav elegyét 50 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 300 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot, amely állás közben megszilárdul, meleg vízzel extraháljuk 1
