154272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citozin vegyületek előállítására
154272 5 6 1. Példa 65 g. N-(N-acetilszulfanilil)-l-etil-citozin 380 ml 2n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatát 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűlés után aktív szénnel kezeljük, szűréssel megtisztítjuk és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd N-szulfanilil-1-etil-citozint elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Butilalkohólból, majd metanolból végzett kristályosítás után az olvadáspont 166,5—168 C°. A nátrium sót úgy kapjuk, hogy 2,9 g N-szulfanilil-1-e.til-citozint, 0,4 g nátriumhidroxiddal együtt szobahőmérsékleten 50 ml vízben feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten vagy ez alatt csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, végül a szilárd sót izoláljuk és szárítjuk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként használt N-(N-acetilszulfanilil)-l-etil-citozint a következőképpen állítjuk elő: 333 g 3-(etilamino)-propionitril 1697,3 ml 2n sósavval készített oldatához hozzáadunk 275 g káliumcianátot, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson szirupsűrűségűre betöményítjük, a szirupot 6 órán át 90—100 C°-ra melegítjük, majd ugyancsak 90— 100 C°-on és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 1600 ml forró etanollal extraháljuk, a kivonatot 500 ml-re betöményítjük és lehűtjük. A kapott kristályos l-(2-cianoetil)-1-etil-karbamidot elkülönítjük, hideg abszolút etanollal mossuk és szárítjuk; o.p. 88—91 C°. Ezt az intermediert (58,7 g) hozzáadjuk 11,5 g nátrium 500 ml metanollal készített oldatához és az így kapott oldatot visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Lehűlés után az l-etil-5,6-dihidrocitozint tartalmazó reakcióelegyet csekély feleslegben lévő gázalakú hidrogénbromiddal kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot előbb 500 ml majd 100 ml forró izopropilalkohollal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és lehűtjük, majd a kapott kristályos l-etil-5,6-dihidrocitozin-hidrobromidot elkülönítjük és szárítjuk; o.p. 167,5—169,5 C°. Ezt a sót (88,8 g) 174 C°-on feloldjuk 200 ml nitrobenzolban, 22,6 ml brómot adunk hozzá 8 perc leforgása alatt, majd a reakcióelgyet 170—175 C°-on tartjuk mindaddig, amíg a hidrogénbromid fejlődés megszűnik (kb. 15 perc). A reakcióelegy lehűlése után nyers 1-etilcitozin-hidrobromidot kapunk, ezt elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk; o. p. 170— 187 C°. Ezt a sót 70 ml N,N-dimetüformamiddal és 60 ml piperidinnel 90—100 C°-ra melegítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és így 1-etilcitozint kapunk, op. 238—243 C°. 10,5 g 1-etilcitozin, 18,6 g N-acetil-szulfanililklorid és 50 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket 60 C°-on csökkentett nyomáson szirupsűrűségűre bepároljuk. Ezt a szirupot 0,25 n sósavval trituráljuk és a kapott szilárd N-(N-acetilszulfanilil)-l-etilcitozint elkülönítjük és szárítjuk. Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül is alkalmazhatjuk. 2. Példa 10 g N-(N-acetilszulfanilil)-l-etilcitozin és 100 ml 1 n sósav elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és szűrjük. A szüredék pH-^át vizes káliumkarbonát oldattal 4,2-4,8-ra állítjuk be, majd a vizes fázist dekantáljuk. A szirupszerű maradékot vízzel mossuk, elkülönítjük és feloldjuk 200 ml forró etanolban, majd benzolt adunk hozzá (50 ml), és az oldatot kb. 50 ml térfogatra betöményítjük és jégfürdőben hűtjük. A kikristályosodó N-szulfanilil-1--etilcitozint (a beoltás szükséges lehet) elkülönítjük, alkohollal és éterrel mossuk, szárítjuk és acetonitrilből kristályosítjuk; o.p. 167- 168 C°. 3. Példa 7,5 g N-(N-acetilszulfanilil)-l-metilcitozin 47 ml 2 n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatát 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük és ecetsavval megsavanyítjuk. A kicsapódott N-szulfanilil-1-metilcitozint elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk; o.p. 222—224 C° acetonitrilből és etanolból történő átkristályosítás után. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 5,76 g l,S-dimetil-4-tiouracil és 8,56 g N4 acetilszulfanilamid elegyét nitrogénatmoszférában 45 percig megömlesztjük 180 C°-on. A kapott szilárd N-(N-acetilszulfanilil)-l-metilcitozint lehűtjük és az 50%-os vizes 2-etoxietanolos oldat aktív szénnel történő színtelenítésével, majd kristályosítással tisztítjuk; o.p. 263—269 C°. 4. Példa 10,7 g N-(N-acetilszulfanilil)-l-benzilcitozin 53,8 ml 2n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatát 1 órán át visszafolyatás köziben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd megsavanyítjuk 30 ml vízben oldott 6 ml ecetsavval és a kivált N-szulfanilil-1-benzil-citozint elkülönítjük, majd 50%-os vizes 2-etoxietanolból kristályosítjuk; o.p. 207—208 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 2,3 g nátriumból és 200 ml metanolból nátrium-metilát oldatot készítünk és ehhez hozzáadunk 14,2 g S-metil-4-tiouracilt. A kapott oldatot keverjük, és 18,8 g benzilbromiddal kezeljük, majd visszafolyatás közben 10 percig forraljuk és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot térfogatának többszörösét kitevő mennyiségű éterrel hígítjuk és lehűtjük. A kivált 1-benzil-S-metil-4-tiouracilt elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk; o.p. 151—152 C°. 9,0 g l-benzil-S-metil-4-tiouracil és 8,3 g N4 -acetilszulfanilamid keverékét megömlesztjük 200 C°-on kb. egy órán keresztül, illetve, amíg a gázfejlődés megszűnik. Az elegyet lehűtjük, etanollal feliszapoljuk és a kristályos N-(N-10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 3
