154272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citozin vegyületek előállítására

154272 3 4 sav. Bár a legtöbb redukálószerhez egyéb oldószer alkalmazása nem szükséges, mégis ajánlatos lehet egyes esetekben valamilyen a reakció szempontjából közömbös vízzel elegyedő oldó-5 szer, pl. rövidszénláncú alkanol, glikol, dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmazása. A redukciós folyamat időtartama és hőmérséklete a kémiai redukció esetében nem kritikus és az széles időtartamon belül váltakozhat, így 5—10 perctől 1° (150 C° hőmérsékleten) egészen 4—5 óráig vagy ennél hosszabb ideig (kb. 40—50 C° hőmérsékleten). Ha a legelőnyösebb redukálószert, vagyis a vasat és a hígított ecetsavat alkalmazzuk, úgy a redukció szokásosan mintegy 30 perc és 2 óra közötti idő alatt befejeződik a 75—100 C° hőmérséklet tartományban. A vegyi úton történő redukciónál előnyös a redukálószert mérsékelt vagy nagy feleslegben alkalmazni, de alkalmazhatjuk a reakciópartnereket megközelítően ekvivalens mennyiségben is. Katalitikus redukció esetén a reakciót a kívánt mennyiségű (3 mól ekvivalens) hidrogén felvételéig végezzük. Az előbbi eljárásban kiindulási anyagként al-25 kalmazott XI. képletű N-(p-nitrogénbenzolszulfonil)-citozin vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely IX. képletű helyettesített citozin vegyületet p-nitrobenzolszulfonil-kloriddal reagáltatunk valamilyen bázis pl. piridin jelenlé-30 tében. A IX. képletű helyettesített citozin származékokat vagy a korábban már leírt módon, vagy az alábbiakban következő reakciósorozat szerint állíthatjuk elő. <*-ciano-^-etoxi-N-(karbetoxi)-akrilamidot valamilyen XII. képletű 35 aminnal reagáltatunk, a kapott XIII. képletű helyettesített 5-cianouracil származékot hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, így kapjuk a XIV. képletű uracil-származékot. Ezt az intermediert foszforpentaszulfiddal reagáltatva a megfelelő he-40 lyettesített tiouracil-származékot kapjuk, melyet nyomás alatt folyékony ammóniával reagáltatunk és így a kívánt IX. képletű helyettesített citozin-származékot kapjuk. Az egyes kiindulási vegyületek és intermedier termékek előállítását 45 a későbbiekben részletesebben ismertetjük. Az I. képletű szabad N-szulfanilil-citozin származékok alkálifém-hidroxidokkal pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy litiumhidroxiddal gyógyszerészetileg elfogadható sókat 50 alkotnak. Ezek az alkálifémsók bizonyos fizikai tulajdonságaikban pl. oldhatóságukban eltérhetnek valamelyest a szabad N-szulfanilil-citozin vegyületektől, de egyébként a találmány szempontjából egyenértékűek. a hidrolízisnél savas közeget alkalmazunk, úgy a termék savaddiciós só formájában lesz jelen és a szabad N-szulfanilil-citozin vegyületet a reakcióelegy valamely vizes bázissal pl. káliumkarbonáttal történő semlegesítésével kapjuk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt II. képletű acilezett N-szulfanilil-citozin vegyületeket többféle módon állíthatjuk elő.- Az egyik módszer szerint S-metil-4-tiouracilt valamely III. képletű vegyülettel reagáltatunk és a kapott IV. képletű S-métil-4-tiouracil intermedier terméket valamely V. képletű N4-acilszuI-fanilamid vegyülettel reagáltatjuk és így kapjuk a kívánt II. képletű kiindulási anyagot — az említett képletekben R és Acil jelentése az előbbivel azonos, X halogénatomot jelent. Egy másik módszer szerint valamely VI. képletű helyettesített amino-propionitril-származékot ciánsavval reagáltatunk, (ezt valamely alkálicianátból in situ állítjuk elő erős savval) és így a VII. képletű helyettesített l-(2-cianoetil)-karbamid származékot kapjuk, ezt az intermediert valamilyen erős bázissal, pl. egy alkáli-alkoxiddal reagáltatjuk vízmentes körülmények között és így kapjuk a VIII. képletű helyettesített 5,6-dihidrocitozinszármazékot. Utóbbit átalakítjuk savaddiciós sóvá pl. hidrohalid sóvá, erős savval való, pl.hidrogénhalidekkel vízmentes körülmények között végzett reakció útján; ezt a dihidrocitozin-só intermediert dehidrogénezzük 100 C° feletti hőmérsékleten és magas forráspontú inért oldószerben pl. nitrobenzolban brómmal végzett reakció útján és a kapott elegyet valamilyen bázissal semlegesítve kapjuk a IX. képletű helyettesített citozin-származékot, melyet végül valamilyen X. képletű acilezett szulfanilil-klorid vegyülettel reagáltatva a kívánt II. képletű kiindulási anyagot kapjuk. A fenti képletekben R és Acil jelentése az előbbivel azonos, az egyes intermedierek és kiindulási anyagok előállítását pedig a későbbiekben nagyobb részletességgel ismertetjük. Találmányunk másik változata értelmében az I. képletű N-szulfanilil-citozin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a XI. képletű N-(p-nitrobenzolszulfonil)-citozin vegyületeket redukáljuk — ebben a képletben R jelentése az előbbivel azonos. A redukciót megvalósíthatjuk kémiai úton, katalitikusan vagy elektrolitikusan. A katalitikus redukciónál hidrogéngázt és Raney nikkelt vagy egyéb nemesfém katalizátort pl. platinát, platinaoxidot, palládiumot, vagy palládiumoxidot alkalmazunk adott esetben valamely inert hordozóanyagon pl. szénen. A katalikus redukciót általában valamely inert oldószerben, szobahőmérsékleten és 1—5 atm. hidrogén nyomást alkalmazva valósítjuk meg. Számos kémiai redukáioszer használható, pl. vas és ecetsav, vas és sósav, ón és sósav, ón(II) halid halogénhidrogénsavban, cink és vizes nátriumhidroxid, cink és etanol, alumíniumamalgám és etanol, nátriumhidroszulfit, ammóniumszulfid és nátriumszulfid. Előnyös redukáioszer a vas és hígított ecet-A találmányunk szerint előállított új vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók. Az új vegyületek baktériumellenes szerek, melyek egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív kórokozó ellen, így P. vulgaris, Staph, aureus és E. coli ellen hatásosak mind perorálisan, mind parenterálisan alkalmazva, a perorális alkalmazás előnyös. A találmányt a következő példákkal közelebbről megmagyarázzuk: 10 15 20 25 30 55 40 45 50 55 60 2