154271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves amidok előállítására
3 -2-fenil-ecetsavat használjuk reakciópartnerként, úgy a legjobb eredményt akkor kapjuk, ha a reakció folyamán keletkezett vizet közönséges vagy azeotrop desztillációval folyamatosan eltávolítjuk. A terméket a pH megfelelő beállításával szabad bázis, vagy savaddíciós só formájában különíthetjük el a kívánt esetnek megfelelően. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt diaminokat többféle módon állíthatjuk elő. így pl. valamely H—NR,R2 képletű amint, valamely X—B—CN képletű halogénezett nitrillel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet meglúgosítjuk és így valamely RiR2 N—B—CN képletű aminonitrilt kapunk. A fenti képletekben Rí és R2 jelentése az előbbivel azonos, X halogénatomot, előnyösen brómot, B pedig olyan alkiléncsoportot jelent, amely egy —CH2— csoporttal kevesebbet tartalmaz, mint A. Az aminonitrileket más módon úgy is előállíthatjuk, hogy az előbbi képletű amint akrilsavnitrillel vagy glikolsavnitrillel reagáltatjuk. Az előbbi módszerek bármelyikével előállított aminonitrilt azután litiumaluminiumhidriddel redukáljuk, majd hidrolizáljuk és így kapjuk a kiindulási anyagul szolgáló diaminokat. Ezeket a műveleteket, valamint a diaminok előállítására szolgáló alternatív eljárásokat részletesebben megmagyarázzuk a későbbiek során. Találmányunk egy másik változata értelmében az (I.) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II.) általános képletű a-halogén-amidot valamely (III.) általános képletű alkáli-fenoláttal reagáltatunk — e képletekben Aj Rj és R2 jelentése az előbbivel azonos, X halogénatomot, előnyösen brómot, M alkálifémet jelent. A reakciópartnereket általában ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk egymással, de az alkálifenolátot mérsékelten feleslegben is alkalmazhatjuk. Az a-halogén-amidot kívánt esetben in situ képezhetjük a megfelelő savaddíciós só és erős bázis reagáltatásával. Hasonlóképpen in situ képezhetjük az alkálifenolátot is fenolból és erős bázisból. Erős bázisként valamely alkáli-alkoxid (alkáli-alkoholát) alkalmas a fenti célra. Az említett reakcióhoz alkalmas és megfelelő oldószerek a következők; vízmentes rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol, etanol és izopropilalköhól; éterek, pl. dietil-éter, diizopropil-éter és dibutil-éter; továbbá szénhidrogének, pl. benzol, toluol és xilol. Igen előnyös oldószer a vízmentes etanol. A reakció .hőmérséklete és ideje nem kritikus, általában 50—150 C°-on, illetve a használt oldószer forráspontján a reakciót 4—48 óra leforgása alatt valósíthatjuk meg. Az etanol visszafolyatási hőmérsékletén 12—20 4 óra reakcióidő megfelelő. A terméket a pH beállításáéval szabad bázis vagy savaddíciós só formájában különíthetjük el, a kívánt esetnek megfelelően. 5 A fenti eljárás változatban kiindulási anyagként szereplő a-halogén-amidokat többféle módszerrel állíthatjuk elő. Így pl. valamely a-halogén-fenilacetil-halogenidet, valamilyen 10 H2 N—A—NRiR 2 képletű diaminnarreagáltatunkhidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben 0 C° alatti hőmérsékleten, melynek során az a-halogénamid hid-15 rogénhalogenid sója keletkezik. (A, Rj és R2 jelentése az előbbivel azonos.) Kiindulási anyagként egyformán használhatjuk a kapott sót vagy a belőle felszabadított bázist. A találmányunk szerint előállított szabad bá-20 zisok szerves és szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat kapunk pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, szalicilsavval és embonsavval. A savaddíciós sókból a sza-25 bad bázisokat felszabadíthatjuk valamilyen bázissal, így pl. nátriumhidroxiddal, káliumkarbonáttal vagy káliumhidrogénkarbonáttal. A szabad bázisok és savaddíciós sóik az oldhatósági viszonyokban különböznek egymástól, egyébként 30 azonban találmányunk célkitűzéseit illetően egyenértékűek. A találmány szerint előállított vegyületeket egyrészt gyógyszerként, másrészt mint intermedier termékeket hasznosíthatjuk. így különös-35 képpen igen értékesek mint arrhythmia ellenes szerek, melyeket a normális ritmusú szívműködés helyreállítására alkalmazhatunk. Ezt a tulajdonságot standard laboratóriumi teszttel kvantitative mérhetjük. Ennek során kutyák 40 bal oldali koszorúerének elülső leszálló ágát lekötjük és ily módon az állatokon szívkamra eredetű tachykardiát idézünk elő. A találmány szerint előállított vegyületet intravénásán beadjuk és a változást a normális ütemű szívműködés-45 hez viszonyítva százalékosan értékeljük. A normális ritmushoz történő teljes vagy csaknem teljes visszatérés a vegyület nagyfokú aktivitására utal. Űgy találtuk, hogy a találmányunk szerinti vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, me-5o lyekben az —NR)R 2 csoport 2,6-dimetil-piperidino-gyököt jelent. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről is megmagyarázzuk. 55 1. példa: 25,6 g 2-fenoxi-2-fenil-ecetsav-etilészter és 20,3 g 4-(2,6-dimetil-piperidino)-butilamin elegyét 24 órán át 110 C°-ra hevítjük léghűtéses vissza-60 folyató hűtőt alkalmazva. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, éterben oldjuk és híg sósavval extraháljuk. A savas-vizes kivonatot éterrel mossuk, meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot szárítjuk, szűrjük és be-65 pároljuk. Maradékként N-[4j(2,6-dimetilpiperi-2
