154267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy benzokinolizin-származék egyésges racemátjainak előállítására

"' " ' ••' 154267 3 4 tartalmazó alkilezőszerrel való kezelés útján kvaternér ammóniumsóvá alakítjuk át. A két racemátot tartalmazó nyers bázis-elegy önmagában vagy pedig valamely közömbös szerves oldószerrel készített oldat alakjában alkalmazható ehhez az eljáráshoz. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a 2-oxo-l,2,3,4,6,7-hexahidrollbH-benzo(a)kinolizinnek a megfelelő szerves fémvegyülettel való reagáltatása és az ezt követő hidrolízis útján kapott reakcióelegyből, amely oldószerként dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, anizolt, benzolt, toluolt xilolt vagy más szénhidrogént vagy ezek valamilyen elegyét tartalmazza, a bázis-elegyet nem különítjük el, hanem az említett reakcióelegyei közvetlenül használjuk fel a találmány szerinti eljáráshoz. A maionsavat szilárd alakban vagy oldat alakjában adhatjuk hozzá; oldószerként e célra általában a fent említett oldószerek valamelyikét alkalmazhatjuk, de metanol, etanol, izopropanol, aceton vagy butanon is használható a maionsav oldószereként. Ilyenkor általában a hidrogénmaionátok elegye válik ki a reakcióelegyből. Az oldószert ill. oldószereket ekkor eltávolítjuk, a hidrogénmalonát-elegyet acetonban (vagy matanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanonban) melegen oldjuk és a termékei kikristályosodni hagyjuk. Eljárhatunk azonban természetesen oly módon is, hogy a szerves fémvegyülettel való reagáltatás útján kapott bázisokat elkülönítjük, acetonban (vagy pedig metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanonban) oldjuk és az így kapott oldathoz adunk melegen maionsavat, amikoris a B-racemát hidrogénmalonát ja kikristályosodik a reakcióelegyből. A kapott kristályos B-rácemát-hidrogénmalonát gyakorlatilag már tiszta állapotban válik ki és egyszeri átkristályosítás után már gyógyszerészeti célokra közvetlenül felhasználható. A hidrogénmaionátok szabad bázisokká történő átalakítása kívánt esetben a szokásos módszerekkel folytatható le. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a só vizes oldatához nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy nátriumkarbonátot adunk és a bázist éterrel, benzollal, kloroformmal vagy más közömbös szerves oldószerrel extraháljuk a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott racemátok mindegyikét a szokásos módon, a megfelelő sav segítségével alakíthatjuk át a kívánt savval képezett addíciós sóvá. Erre az átalakításra oly savak alkalmazhatók, amelyek fiziológiai szempontból ártlmatlan sókat képeznek. Az e célra alkalmazható szerves ill. szervetlen savak példáiként alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos' egy- vagy több-bázisú karbonsavak és szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, p-toluolszulf onsav, naftalin-mono- és -diszulf onsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak, mint ortofoszforsav stb. említhetők. A kapott egységes racemátok legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilezőszerekkel, előnyösen metiljodiddal, dimetilszulfáttal vagy etilhalogenidekkel való kezelés útján a megfelelő, fiziológiai szempontból elviselhető kvaternér ammóniumvegyületekké is átalakíthatók. Ezek a vegyületek ember- ill. állatgyógyászati célokra a szokásos gyógyszervivőanyagok felhasználásával előállított gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók. Ilyen gyógyszervivőanyagokként parenterális,, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba; ilyenek pl. víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok használhatók. Enterális alkalmazás céljaira továbbá tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök vagy krémek állíthatók elő; ezeket adott esetben sterilizálhatjuk is, vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy tompítószereket is adhatunk a készítményhez. A találmány szerinti eljárással nyerhető anyagokat adagolási egységenkint előnyösen 1 mg és 100 mg közötti adagokban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példa szemlélteti. Példa. 2-hidroxi-2-etil-l,2l

,3,4,S,7-4iexahidro-llbH-benzo (a)kinolizin éter és tetrahidrofurán elegyével készített oldatához annyi éteres malonsavoldatot adunk, hogy az elegy pH-értéke 3—4 legyen. A nyúlós amorf alakban leváló hidrogénmalonát leülepedése után az oldatot dekantáljuk és az üledékhez kb. 500 ml meleg acetont adunk. Ennek hatására az amorf csapadék oldódik és a B-racemát hidrogénmalonát ja kristályosodik ki. Ily módon 70 g hidrogénmalonátot kapunk, amely 158 C°-on olvad. Vékony rétegű kromatográfiai vizsgálat során a termék egységes anyagnak mutatkozik. Etanolból a termék átkristályosítható; ennek hatására az olvadáspont már nem változik. A hidrogénmalonát forrásban levő acetonban is nehezen oldódik. A fenti hidrogénmalonátból felszabadított bázis nem kristályosodik; 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 148—149 C°-on forr és állás közben lassan vörösre színeződik. A szokásos módon előállított hidrobromid izopropanolból kristályosítva 204 C°-on olvad. A hidrogénmalonát acetonos anyalúgjából a gyengébb neuroleptikus hatást mutató A-racemát nyerhető ki. Ebből a célból az acetont le-10 15 20 25 £0 £5 40 45 50 55 60 2