154244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxepin-származékok előállítására

3 154244 4 jelentése az (I) képlet szerinti, Hal halogénatomot, különösen klórt vagy brómot jelent, — bázisos kondenzálószer jelenlétében, előnyösen valamilyen oldó vagy hígítószerben valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X és n jelentése az (I) képlet szerinti — reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan i(I) általános képletű vegyületeket, melyekben X hidrogénatomot képvisel, rövidszénláncú alkilénoxiddal, rövidszénláncú alkándiol reakcióképes monoészterével, rövidszénláncú alkanoiloxialkanol reakcióképes észterével, vagy rövidszénláncú alkanol, pl. metanol reakcióképes észterével kezeljük és bármely (I) általános képletű vegyületet ugyancsak kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítunk át. Alkalmas oldó-, ill. hígítószerek a szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol vagy xilol, rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol és etanol, továbbá valamilyen alkánsavamid, pl. dimetilformamid. A reakciót 60—200° közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg; a használt oldószer forráspontjától és a szükséges reakcióhőmérséklettől függően azt adott esetben zárt edényben kivitelezzük. Savmegkötőszerként célszerűen a (III) általános képletű amint alkalmazzuk feleslegben, vagy valamilyen tercier szerves bázist, pl. piridint, lutidint, kollidint, kinolint vagy kinaldint használunk e célra. Oldószerként is szóbajöhetnek ezek a bázisok, amennyiben feleslegben alkalmazzuk őket. Alkalmas savmegkötőszerek még az alkáli-, ill. alkáliföldfém-karbonátok, (pl. nátrium- vagy kalciumkarbonát), melyeket előnyösen acetonban, vagy valamely rövidszénláncú alkanolban, pl. etanolban alkalmazunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben az X helyettesítő hidrogénatomot jelent, valamilyen rövidszénláncú hidroxialkil-, alkanoiloxialkil- vagy alkü-csoportnak a piperazin-, ill. a hexahidro-lH-l,4-diazepin-gyűrű 4-es helyzetébe történő bevezetése céljából pl. ß-brómetanollal, ß-p-toluolszulfoniloxietanollal, ß-bróm-etilacetáttal, metil- vagy etilbromiddal reagáltatjuk megfelelő savmegkötőszer, pl. káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében, valamilyen oldószerben, pl. benzolban, toluolban, acetonban vagy butanonban, ill. e vegyületeket valamilyen alkilénoxiddal pl. etilénoxiddal vagy propilénoxiddal kezeljük iners szerves oldószerben. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása céljából pl. az ismert dibenzo[b,f]tiepin-l'0-(llH)-onból vagy analóg módszerekkel előállítható és a benzolgyűrűkben helyettesített származékaiból kell kiindulni és ezeket előnyösen valamilyen oldó- vagy hígítószerben, pl. széndiszulfidban halogénezzük, előnyösen klórozzuk vagy brómozzuk. A találmányunk szerint előállított <I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módszerekkel szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sókká alakíthatjuk át. Így pl. valamely (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatát elegyítjük a kívánt sónak megfelelő savval, vagy annak oldatával. A sóképzési reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert alkalmazunk, amelyben 5 a keletkezett só nehezen oldódik, így a sót szűréssel elkülöníthetjük. Ilyen oldószer pl. a metanol, ill. a metanol-éter vagy az etanol-étex elegy. Gyógyszerészeti célokra a szabad bázisok he-10 lyett ezek nem toxikus savaddiciós sóit is alkalmazhatjuk, ez alatt olyan savakkal képezett sókat értünk, melyeknél az anion a szóba jöhető adagolás mellett farmakológiailag elviselhető. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként használt 15 sók jól kristályosíthatok és csak kevéssé, vagy egyáltalán nem higroszkóposak. Az (I) általános képletű vegyületekhez sóképzés céljából pl. a következő savakat alkalmazhatjuk; hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, me-20 tánszulfonsav, etánszulfonsav, ^-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. 25 Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy pareniterálisan alkalmazhatjuk. A napi adag felnőttek részére 10—800 mg a szabad bázisból, vagy annak nem-toxikus sójából. Az adagolási egységekre osztva kiszerelt gyógy£ü szerkészítmények, pl. drazsék, tabletták, szuppozitoriák (kúpok) vagy ampullák egységenként előnyösen 5—50 mg-ot tartalmaznak valamely találmányunk szerint előállított hatóanyagból, ill. annak nem-toxikus sójából. Szóba jöhetnek S5 még olyan gyógyszerkészítmények is, melyek nincsenek adagolási egységekbe osztva, ilyenek pl. a szirupok. A perorális alkalmazásra készített és adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszer-40 készítmények előnyösen 1—90%-ot tartalmaznak valamely (I) képletű vegyületből, ill. nem-toxikus sójából. A tabletták és drazsémagok előállítása során a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozó-45 anyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, pl burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel kombinálhatjuk, használhatunk továbbá lamináriaport vagy citruspulp-50 -port, cellulózszármazékokat vagy zselatint, adott esetben csúsztatószereket pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat (Carbowax-ok). A drazsémagakat pl. tömény cukoroldattal, amely 55 még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezek a bevonatok színezőanyagot is tartalmazhatnak pl. a különböző 60 hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetése céljából. A rektális alkalmazásra készített adagolási egységek, pl. a szuppozitóriák, a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját valamilyen semleges zsíralapanyagban tartalmazzák, vagy 65 zselatinból készült végbélkapszulákat alkalma-2