154242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepin-származékok előállítására

3 154242 4 létű vegyületet — ebben a képletben Y és Z jelentése az (I) képlet szerinti, Hal halogénatomot különösen klórt vagy brómot jelent, — bázisos kondenzálószer jelenlétében, előnyösen valamilyen oldó vagy hígítószerben valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X és n jelentése az (I) képlet szerinti — reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan <(I) általános képletű vegyületeket, melyekben X hidrogénatomot képvisel rövidszénláncú alkilénoxiddal, rövidszénláncú alkándiol reakcióképes monoészterével, rövidszénláncú alkánoiloxialkanol reakcióképes észterével, vagy rövidszénláncú alkanol, pl. metanol reakcióképes észterével kezeljük és bármely (I) általános képletű vegyületet ugyancsak kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk át. Alkalmas oldó-, illetve hígítószerek a szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol vagy xilol, rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol és etanol, továbbá valamilyen alkánsavamid, pl. dimetilformamid. A reakciót 60—200° közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg; a használt oldószer forráspontjától és a szükséges reakcióhőmérséklettől függően azt adott esetben zárt edényben kivitelezzük. Savmegkötőszerként célszerűen a (III) általános képletű amint alkalmazzuk feleslegben, vagy valamilyen tercier szerves bázist, pl. piridint, lutidint, kollidint, kinolint vagy kinaldint használunk e célra. Oldószerként is szóbajöhetnék ezek a bázisok, amennyiben feleslegben alkalmazzuk őket. Alkalmas savmegkötőszerek még az alkáli-, illetve alkáliföldfém-kafbonátok, (pl. nátrium- vagy kalciumkarbonát), melyeket előnyösen acetonban, vagy valamely rövidszénlánoú alkanolban, pl. etanolban alkalmazunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben az X helyettesítő hidrogénatomot jelent, valamilyen rövidszénláncú hidroxialkil-, alkanoiloxialkil- vagy alkil-csoportnak a piperazin-, illetve a hexiahidro-l!H-l,4-diazepingyűrű 4-es helyzetébe történő bevezetése céljából pl. ^-brómetanollal, ^-p-toluolszulfoniloxietanollal, /?-bróm-etilacetáttal, metil- vagy etilbromiddal reagáltatjuk megfelelő savmegkötőszer, pl. káliumkarbonát, vagy nátriumkarbonát jelenlétében, valamilyen oldószerben pl. benzolban, toluolban, acetonban vagy butanonban, illetve e vegyületeket valamilyen alkilénoxiddal pl. etilénoxiddal vagy propilénoxiddal kezeljük iners szerves oldószerben. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása céljából pl. az ismert dibenzo[b,f]tiepin-10-(HH)-onból vagy analóg módszerekkel előállítható és a benzolgyűrűkben helyettesített származékaiból kell kiindulni és ezeket előnyösen valamilyen oldó- vagy hígítószerben, pl. széndiszulfidban halogénezzük, előnyösen klórozzuk vagy brómozzuk. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módszerekkel szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sókká alakíthatjuk át. Így pl. valamely (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatát elegyítjük a kívánt sónak megfelelő savval, vagy annak oldatával. A sóképzési reakcióhoz előnyösen 5 olyan szerves oldószert alkalmazunk, amelyben a keletkezett só nehezen oldódik, így a sót szűréssel elkülöníthetjük. Ilyen oldószer pl. a metanol, illetve a metanol-éter vagy az etanol-éter elegy. 10 Gyógyszerészeti célokra a szabad bázisok helyett ezek nem toxikus savaddiciós sóit is alkalmazhatjuk, ez alatt olyan savakkal képezett sókat értünk, melyeknél az anion a szóba jöhető adagolás mellett farmakológiailag elvi-15 selhető. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként használt sók jól kristályosíthatok és csak kevéssé, vagy egyáltalán nem higroszkóposak. Az (I) általános képletű vegyületekhez sóképzés céljából pl. a következő savakat alkalmazhat-20 juk: hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ß-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fe-25 nilecetsav, mandulasav és emborisav. Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A napi adag felnőttek részére 10—800 mg a szabad bázisból, vagy annak nem-toxikus sójából. Az S0 adagolási egységekre osztva kiszerelt gyógyszerkészítmények, pl. drazsék, tabletták, szuppozitoriák (kúpok) vagy ampullák egységenként előnyösen 5—50 mg-ot tartalmaznak valamely találmányunk szerint előállított hatóanyagból, il-35 letve annak nem-toxikus sójából. Szóba jöhetnek még olyan gyógyszerkészítmények is, melyek nincsenek adagolási egységekre osztva, ilyenek pl. a szirupok. A perorális alkalmazásra készített és adago-40 lási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények előnyösen 1—90%-ot tartalmaznak valamely (I) képletű vegyületből, illetve nem-toxikus sójából. A tabletták és drazsémagok előállítása során 45 a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, pl. burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, vagy amilopektinnel kombinálhatjuk, használhatunk 50 továbbá lamináriaport vagy citruspulp-port, cellulózszármazékokat vagy zselatint, adott esetben esúsztatószereket pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat (Carbowax-ok). A drazsé-55 magokat pl. tömény cukor oldattal, amely még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamely illékony szerves oldószerben, vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezek a bevonatok színezőgo anyagokat is tartalmazhatnak pl. a különböző hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetése céljából. A rektális alkalmazásra készített adagolási egységek, pl. a szuppozitóriák, a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját valamilyen 65 semleges zsíralapanyagban tartalmazzák, vagy 2