154242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepin-származékok előállítására
5 zselatinból készült végbélkapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot vagy alkalmas sóját, megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal (Carbowax-ok) kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra főleg intramusz- 5 kuláris injekciók céljaira készített ampullák előnyösen 0,5—6% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák a hatóanyag vízben oldható sóját, adott esetben megfelelő stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. 10 A következő előírások a tabletták és drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák: a) 250 g ll-(4-metil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f]tiepin-10(illH)-ont összekeverünk 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel, a kéve- 15 réket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük, és szitán át granuláljuk. Szárítás után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot keverünk hozzá, majd 10 O'OO 20 db egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk a keverékből. A tablettákat kívánt esetben rovátkákkal láthatjuk el, ezek megkönnyítik a finomabb adagolást. 25 b) 250 g ll-[4-(2r-hidroxietil)-l-piperazinil]-dibenza[b,f]tiepin-10(llH)-on-dihidrokloridból, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, ezt szárítás után '56,60 g kolloid sziliciumdioxiddal, 165 30 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal összekeverjük és 10 000 drazsémagot préselünk belőle. A drazsémagokat ezután 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellakkból, 10 g arabgumiból, 0,22 g S5 színezékből és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenként 120 mg súlyúak és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagya- 40 rázzák az '(I) általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási eljárását anélkül azonban, hogy a találmányt magát e példákra kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban ad- 45 tuk meg. 1. példa: a) 45 g dibenzoi[ib,f]tiepin-10(llH)-ont fel- 50 oldunk 250 ml széndiszulfidban. Ehhez az oldathoz keverés közben 0—5°-on hozzácsepegtetünk 9,6 ml brómot, 50 ml széndiszulfidban oldva, majd . a reakcióelegyet még egy órán keresztül keverjük. Ezalatt a reakcióelegy, amely kezdet- 55 ben barna, elszíntelenedik. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 11-bróm-dibenzo[<b,f]tiepin-,10(llH)-ont kapunk, op. 105— 10.6°. Hozam 93%. 60 b) Az a) pont szerint készített brómketonból 30,5 g-ot és 20 ml l-metil-piperazint 20 ml dimetilformamidban fél órán át 100°-ra melegítünk, majd az elegyet sok vízbe öntjük. Ezután tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk 6 5 6 a reakcióelegyet és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatból 2 n sósavval kioldjuk a bázisos anyagokat, majd a savas oldatot tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és a felszabadított bázisokat dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk (197°/0,01 Torr), majd a desztillátumot etanolból frakciónáltan kristályosítjuk. A 80 ml etanolból kinyert első frakció 2!10°-on olvadó melléktermékből áll. Az anyalúgot ezután betöményítjük és így kapjuk a H-(4-metil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f]tiepin-li0(llH)-ont, amely benzinből átkristályosítva 101,5°-on olvad. Hozam 58%. 2. példa: Az 1. példa a) pontja szerint készített brómketonból 30 g-ot és 35 g piperazinetanolt 160— 170°-ra melegítünk 20 órán keresztül. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, a maradékot pedig etanolos sósavval elegyítjük. A kapott ll-,[4-(2-hidroxietil)-l~piperazinil]-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-on-dihidiroklorid etanolból átkristályosítva 174—175°-on olvad. Hozam 74%. 3. példa: Az alábbiakban felsorolt ll-bróm-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-on származékokat az 1. példa b) pontjában leírt eljárással analóg módon 4-metil-piperazinnal reagáltatjuk és így a következő termékeket kapjuk: a) l;l-bróm-2i -klór-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-onból a 2-klór~ll-((4-m.etil-l-piperazinil)-dibenzo;[b,f}tiepin-10'(llH)-ont, op. 167—170° (etanolból), hozam 76%, b) ll-bróim-3-klór-dibenzo(b,f]tiepin-10(llH)-onból a 34dór-ll-{4-metil-l-piperazinil)-dibenzö[b,f]tiepin-10(lliH)-ont, op. 136—139° (benzinből), hozam 69%, c) líl-bróm-8-klór-dibenzo[b,f ]tiepin-10(l 1H)-onból a 8-klór-l!l-(4-imetil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f]tiepin-10(l,lH)-ont, op. 153—157° bomlás közben (acetonitrilből), 34% hozammal és d) 1 l-bróm-2-metoxi-dibenzo[b,f ]tiepin-10-(lilH)-onból a 2-metoxi^ll-<(4-metil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-ont, op. 122— 124,5° (nitrometánból). Hozam 67%. 4. példa: A 2. példában leírt eljárással az a)—d) pontokban felsorolt ll-bróim-dibenzo([b,f]tiepin-10-(llH)-on származékokat 1-piperazinetanollal reagáltatjuk és a következő végtermékeket kapjuk: a) lil-bróm^-klór-dibenzoitbjfltiepin-lOCllH)-onból a 2-klór-ll-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil]-dibenzo[b,f]tiepin-10i(llH)-ont, melynek monoklórhidrátja piridinből kristályosítva 195— 197°-on olvad, hozam 31%, 3
