154241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridán-származékok előállítására

154241 A (VII) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagokat a (IV) általános képletű akridánok foszgénnel, erre alkalmas közömbös szerves oldószerben, mint benzolban vagy toluolban lefolytatott reakciója és az így kapott 10-klórkarbonil-akridánok (V) általános képletű hidroxivegyületékkel való reagáltatása útján állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű kiindulóanyagokat — amelyek egyébként már az (I) általános képlet alá is esnek — a találmány szerinti eljárás elsőnek említett kiviteli módjához hasonló módon, a (II) általános képletnek megfelelő hidroxivegyületek reakcióképes észtereinek (III) általános képletű aminokkal való reagáltatása útján nyerhetjük. A (IX) áltaTános képletű kiindulóanyagok az (I) általános képletű végtermékekhez hasonló módon állíthatók elő, ha a fent említett előállítási eljárásban akridánok, ill. akridánszármazékok helyett a megfelelő difenilaminszármazékokat alkalmazzuk kiindulóanyagként. . A fenti eljárásmódok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. Pl. oly módon járhatunk el, hogy az (I) általános képletű vegyület szer, ves oldószeres, pl. metanolos, etanolos vagy éteres oldatához az előállítani kívánt sónak megfelelő savat vagy e sav oldatát adjuk és a reakcióelegyből kiváló sót elkülönítjük. Gyógyszerként való alkalmazás céljaira az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy valamely nem-toxikus só alakjában kerülhetnek; ilyen sók előállítására oly savakat alkalmazhatunk, amelyek anionja a terápiás adagokban nem mutat toxikus hatásokat. Előnyös továbbá, ha gyógyszerként jól kristályosítható és kevéssé higroszkópos sókat alkalmazunk. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek sóinak képzésére így pl. az alábbi savak jöhetnek tekintetbe: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav vagy embonsav. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. A szabad bázis, ill. a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók napi adagja felnőtt betegek esetében 50 és 5000 mg között lehet. Az alkalmazásra kerülő adagolási egységek, pl. drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák előnyösen 10—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a találmány szerinti új vegyület vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savból képezett addíciós sója alakjában. Az említett gyógyszer-alakokon kívül még egyéb, nem előre adagolt kiszerelési alakok, mint szirupok, spraykészítmények, aeroszolok, kenőcsök vagy porok is alkalmazásra kerülhetnek. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 5% és 90% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) általános képletű hatóanyagot, ill. annak 5 valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, valamely kemé-10 nyítővel, pl. burgonyakeményítővel vagy amilipektinnel, vagy pedig laminária-porral vagy citrusvelő-porral, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben valamely simítószer, mint magnézium- vagy kalciumsztea-15 rát vagy pedig megfelelő molekulasúlyú polietilénglikol (Carbowax) hozzáadásával; e keverékekből tablettákat vagy drazsékat készíthetünk és utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal, amelyekhez pl. még arabmézgát, talkumot és/vagy 20 titándioxidot is adhatunk, vagy pedig valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. E bevonatokhoz színezőanyagokat is adhatunk, pl, a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljá-25 ból. Rektális alkalmazásra pl. végbélkúpokat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot vagy annak valamely erre alkalmas sóját valamely semleges zsíralappal kombinálva tartalmazzák; készíthe£0 tünk további rektális beadás céljaira zselatinkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot vagy annak erre alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikollal (Carbowax) kombináltan tartalmazzák. 35 Parenterális, főként intramuszkuláris beadás céljaira ampullázott készítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot célszerűen valamely vízben oldódó só alakjában, előnyösen 0,5% és 10% közötti koncentrációban, adott esetben 40 valamely erre alkalmas stabilizálószer vagy tompítószer kíséretében, vizes oldatban tartalmazzák. A tabletták és drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi, példaként megadott elő-45 írások szemléltetik: a) 1000 g hatóanyagot, pl. 10-(3-anilino-propil)-9,9-dimetil-akridán-hidrokloridot 550,0 g tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos olda-5Q tával megnedvesítjük és szitán átnyomva granuláljuk. A megszáradt szemcsés készítményhez 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloidos szilicíumdioxidot keverünk, majd az így kapott 55 keverékből 10 000 db, egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot (hidroklorid) tartalmazó tablettát sajtolunk; e tabletták kívánt esetben ósztóhornyokkal sajtolhatok, az adagolás finomabb beállításának megkönnyítése céljából. 60 b) 1000 g hatóanyag, pl. 1043^(4-4uór-alfa,alfa,alfa-trifluor-:m-toluidino)-propil]-9,9-dimetil-akridán, 379,0 g tejcukor és alkoholban oldott 6,0 g zselatin felhasználásával a fenti módon szemcsézett készítményt állítunk elő, majd ehg5

hez szárítás után 10,0 g kolloidos sziliciumdioxi-