154221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású helyettesített tetrazol-származékok előállítására
3 154221 A amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások, valamint a Finnegan és mtsai J. Amer. Chem. Soc. 80, 3908—3911 (1958) vagy E. H. Rod, „Chemistry of Carbon Compounds" IV. köt. 481—486. old. (D. H. Van Nostrand Co. Inc., New York, N. Y., 1957) által ismertetett, valamint az e művekben hivatkozott további irodalomban az 5-helyettesített aril-tetrazolok előállításával kapcsolatban leírt hasonló eljárások. Előnyös, ha a fenti reakciót legalább kb. 12 órai reakcióidővel folytatjuk le. A reakció hőmérséklet ugyan nem döntő jelentőségű, előnyösen azonban kb. 80 C° és 140 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióhoz alkalmazásra kerülő folyékony közeg előnyösen vízmentes szerves oldószer lehet. Célszerűen az alábbi oldószerek valamelyikét alkalmazhatjuk: Etilénglikol- és dietilénglikol-monometiléter vagy -etiléter, tetrahidrofurán, formamid, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, n-metil-2-pirrolidon, etilénglikol, dietilénglikol, dimetilszulfoxid, dimetilszulfon, 4,6-szénatomos alkanolok, mint n-butanol, valamint hexametilfoszforsav-triamid. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében oly (I) általános képletű vegyületeket, ill. ezekből származtatható sókat állítunk elő, amelyek képletében R1, R 2 és R3 klór-, bróm-iatomot, trifluormetil-, metilvagy nitrocsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás további előnyös kiviteli alakja esetében a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ahol R1 rövidszénláncú alkilgyököt képvisel — vagy a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ahol R1 és R 2 rövidszénláncú alkilgyököket képvisel — vagy pedig oly (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R1 rövidszénláncú alkilgyököt, R2 és R 3 pedig halogénatomot képviselnek. Ez esetben is természetesen beleértendő e meghatározásba a megadott általános képleteknek megfelelő vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationos sóinak az előállítása is. A „rövidszénláncú alku" kifejezésen e leírásban 1—6 szénatomos egyvegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás gyököket értünk; ezek példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek.butil-, terc.butil-, izobutil-, n-hexil-, izohexil- stb. gyökök említhetők. A nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók példáiként e nem-toxikus fémsók, mint a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, az ammónium- és helyettesített ammóniumsók, mint a nem-toxikus aminokkal, mint trialkilaminokkal, pl. trietilaminnal, továbbá prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil-béta-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiaminnal, N-alkilpiperidinekkel, pl. N-etilpiperidinnel és más, a benzilpenicillinnel való sóképzésre alkalmazott aminokkal képezett sók említhetők. Az eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő mitrilek pl. oly módon állíthatók elő,. 5 hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő amidot — e képletben R1, R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — dehidrálásnak vetünk alá, pl. foszforoxiklorid segítségével. 10 Az említett amidok a szokásos eljárásmódok szerint állíthatók elő a megfelelő antranilsavakból, ez utóbbiak pedig pl. az alább említendő módszerrel vagy az irodalomban leírt eljárásmódok szerint, pl. Chapman-féle átrendeződés-15 sei vagy hasonló módszerekkel a megfelelő helyettesített anilinokból vagy fenolokból nyerhetők. Nagyszámú ilyen helyettesített antranilsavat sorol fel pl. a Chemical Abstracts „Anthranilic Acid, N-(substituted-phenyl)" címszó 20 alatt. Az ilyen savakat gyakran oly módon állítják elő, hogy valamely o-amino- vagy o-halogén-benzoesavat (vagy -észtert) réztartalmú katalizátor és proton-akceptor jelenlétében valamely megfelelően helyettesített halogénbenzol-25 la", ill. anilinnel reagáltatnak. Ennek az eljárásnak a további részleteit illetően vö. 3 138 636 sz. amerikai szabadalmi leírás, vagy pl. J. Chem. Soc. 33 (1948) vagy J. Amer. Chem. Soc. 82, 1600—1606 (1060). Az így kapott észterek ter-20 mészetesen a megfelelő szabad savvá szappanosíthatók el a szokásos módszerekkel, vagy pedig ammóniával, előnyösen valamely oldószerben, nyomás alatt reagáltatva amiddá alakíthatók át. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyulladásgátló tulajdonságait patkányokon vizsgáltuk a Ch. A. Winter és mtsai, Carrageenin-induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory 40 Drugs, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544 (1962) közleményében ismertetett láb-ödéma módszerrel. A vizsgálandó vegyületet orálisan adtuk be a patkánynak és egy órával később carrageenint 45 adtunk be szubkután injekcióban az állat egyik lábába. Három óra múlva volumetriásan, a folyadék-kiszorítás alapján mértük a kialakult ödémát és összehasonlítottuk a kapott értéket az ellenőrző kísérletben, a találmány szerinti 50 vegyülettel nem kezelt patkány lábán kifejlődött ödémával; az ödéma-gátlás mértékét százalékban fejeztük ki. Minden olyan eredményt, amely legalább 30%-os ödéma-gátlást adott (ez az érték ugyanis meghaladta az ellenőrző kígg sérlet eredményeiben fellépő standard-deviáció háromszorosát) pozitívnak minősítettünk a vegyület gyulladásgátló aktivitása szempontjából. A fent ismertetett vizsgálati módszer szerint eljárva, a találmány körébe tartozó egyik elő-50 nyös vegyület, amelynek kémiai szerkezetét a csatolt rajz szerinti (VI) képlet tünteti fel, az alábbi százalékos ödéma-gátlást mutatta (zárójelben az alkalmazott adagok, mg/kg értékben): 41% (32), 32—37% (37,5), 52% (64), 40—42% 65 (75), 55% (128), 44% (150), 73<y o (258), 56% 2
