154221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású helyettesített tetrazol-származékok előállítására

154221 (300). Ez a vegyület hatásosnak mutatkozott a hextrán-ödémán alapuló vizsgálati módszer esetében is és igen csekély toxikusságot mutatott, mind a mortalitás, mind pedig a krónikus toxikusság megállapítására végzett patológiai vizsgálat szempontjából. A fent leírt vizsgálati módszerrel egy további előnyös új vegyületet is vizsgáltunk, amelynek kémiai szerkezetét .a csatolt rajz szerinti (VII) képlet mutatja; ezzel a vegyülettel az alábbi százalékos ödéma-gátlási értékeket kaptuk ((zárójelben az alkalmazott adagok mg/kg értékben): 48% (128), 47% (64), 36% (32) és 2!7% (16). A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők, a nyomások Hg-oszlop mm-ben vannak megadva. 1. példa: A (VI) képletű vegyület előállítása. a) N-(3-trifluormetil-fenil)-antiranilsav. 22,0 g i(0,137 mól) 3-trifluormetil-anilin, 3,'0 g (0,0192 mól) o-klórbenzoesav, 3,0 g (0,0217 mól) vízmentes káliumkarbonát és 100 mg réz(II)-oxid elegyét 2 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, híg vizes nátriumhidroxid oldattal mossuk és a 3-trifluormetil-anilin feleslegének eltávolítása céljából vízgőz-desztillációnak vetjük alá. A vizes maradékot aktívszénnel derítjük, leszűrjük, a szűredéket lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A levált szilárd terméket elkülönítjük és ciklohexánból kristályosítjuk; 4,5 g halvány sárgászöld kristályos terméket kapunk, amely 130—133 C°-on olvad. E nyers termék metanolos oldatát aktívszénnel derítjük, majd az anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. Az így kapott N-J^-trifluormetil-fenity-antranilsav 132'— 133 C°-on olvadó halványsárga kristályokat képez, amelyek a hevítés során már 128—124 C°on részben megolvadnak és újból megszilárdulnak (irodalmi értékek: első átmeneti megolvadás 125 C-on, op. 134—1136 C°). b) 2-(3-trifluormetil-anilino)-benzamid. 197,0 g N^(3-trifluormetil-fenil)-antranilsav 1 liter etanollal, (amely 70,0 g tömény sósavat is tartalmaz) készített oldatát 18 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az etanol nagyobb részét, 800 ml-t desztilláció útján eltávolítjuk. A maradékot benzolban oldjuk, az oldatot vizes nátriumkarbonát oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, azután a benzolt elpárologtatjuk. így az alábbiakban „A" megjelöléssel említendő maradékot- kapjuk. További 465,0 g N4(3~trifluormetil-fenil)-antranilsavat ugyancsak hasonló módon kezelünk; így a ,,B" maradékot kapjuk. Az „A" és ,,B" maradékot egyesítjük és desz-5 tillációnak vetjük alá. A 0,1 mm Hg oszlop nyomás alatt 160—170 C°-on átdesztilláló frakciót felfogjuk. Az így kapott 225,0 g N->(3-trifluormetil-fenil)-antranilsav-etilésztert nem tisztítottuk és nem vizsgáltuk tovább, hanem köz-10 vétlenül felhasználtuk a következő reakciólépésben. 2(25,0 g (0,73 mól) N-(3-trifluormetil-fenil)-antranilsav-etilészter és 40,0 g (0,74 mól) nátrium-metoxid 1 liter vízmentes metanollal ké-15 szített oldatát ammónia-gázzal telítjük. A reakcióelegyet szobahőfokon 156 óra hosszat állni hagyjuk és eközben 60, 84, 108 és 132 óra elteltével újból telítjük ammónia-gázzal. 20 A reakcióelegyet azután szárazra bepároljuk és a maradékot jeges vízbe öntjük. A levált szilárd terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot előbb vízzel mossuk, majd „Skellysolve B" oldószerrel (rövidszénláneú szén-25 hidrogének túlnyomórészt n-hexánt tartalmazó elegye) hígítjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban a kezdődő kristályosodásig betöményítjük. Ily módon, a levált termék elkülönítés után 200,0 g 2-(3-trifluormetil-anilino)-benzamidot kapunk, 30 amely 125—127 C°-on olvad. E termék egy részét vizes metanolból átkristályosítjuk, amikoris 126,5—12,8,5 C°-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. 35 Elemzési adatok: a C^HuFgNsO képlet alapján számított értékek: C = 60,00%, H = 3,96%, N = 10,00%; talált értékek: C = 60,32%, H = 4,00%,' 40 N = 9,710/,,. • . • c) 2-ciano-N-(3-trifluormetil-fenil)-anilin. 45 1,0 g (0,00357 mól) 2-(3-trifluormetil-anilino)-benzamid l!2 ml foszforoxikloriddal készített oldatához 0,72 g (0,0071 mól) itrietilamint adunk. Az . elegyet 1,25 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét 50 azután csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot jeges vízbe öntjük. A vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton 55 szárítjuk, majd rotációs bepárlóban szárazra bepároljuk. A kapott narancsszínű olajszerű folyadék állás közben kristályosodik. Ezt a maradékot „Skellysolve B" oldószerrel kimerítően extraháljuk. Az egyesített kivonatokat betöméeo nyitjuk és lehűtjük. 0,65 g 2-ciano-N-(3-trifluormetil-fenil)-anilint kapunk kristályos szilárd termék alakjában; „Skellysolve B" oldószerből kétszer átkristályosítva igen halvány sárga színű, 81—82 C°-on olvadó kristályokat e5 kapunk. 3