154207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo (5,4-c)piridin-származékok előállítására

154207 A reakciót előnyösen oldószerben szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben savlekötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként vizet, alifás alkoholokat vagy alifás alkoholok és víz elegyét vagy aromás szénhidrogéneket használhatunk, savlekötőszerként szervetlen bázisok, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát, vagy tercier szerves bázisok, pl. trietilamin vagy piridin, jönnek számításba, ez utóbbiak feleslegben alkalmazva egyszersmind oldószerként is szolgálhatnak. A reakció azonban oldószer távollétében, összeolvasztással is végrehajtható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kívánság esetén a szokott módszerekkel átalakíthatók fiziológiailag eltűrt szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóikká. Savként pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, adipinsav, maleinsav, fumársav alkalmasak. Ha olyan I képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R3 egy alifás vagy aromás karbonsav acilmaradékát jelenti, Rx

pedig nem egy alifás vagy aromás karbonsav acilmaradéka, akkor kívánság esetén ezek a vegyületek később ismert módon való elszappanosítással átalakíthatók olyan vegyületekké, amelyek képletében R3

hidrogénatomot jelent. Másrészt olyan vegyületek, amelyek képletében R3

hidrogénatomot jelent, kívánság esetén később ismert módszerekkel átalakíthatók olyan vegyületekké, amelyekben R3

a bevezetésben említett egyik jelentésű az árucsoport kivételével. A kiindulási anyagokként használt II általános képletű brómpiperidonok részben ismeretesek az irodalomból, másrészt előállíthatók szokásos módszerek szerint [álsd pl. Chem. Abstr. 58, 12 5446 vagy Houben—

Weyl: Methoden der organischen Chemie, 5/4. kötet, 171 oldal (I960)], például a helyettesített piperidon-<4)-hidrobromidoknak jégecetben brómmal való brómozásával. Az így kapott II általános képletű vegyületeket nem kell elválasztani, hanem a nyers reakciókeverék közvetlenül reagáltatható egy III általános képletű vegyülettel. A felhasznált tiokarbamidok vagy III általános képletű tioamidok vagy ismeretesek az irodalomból, vagy előállíthatók a szokott módszerek szerint" i[Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie, 9. kötet, 762—768, 884—897 (1.955)]. Az új vegyületeknek és sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, elsősorban fájdalomcsillapító, köhögéscsillapító, nyugtató, láz- és gyulladáscsökkentő hatásúak. A találmány szerinti vegyületek közül 13 vegyületet megvizsgálva kitűnt, hogy a csillapító hatásuk egérre átlag több mint négyszerese volt az ismert methaqualon i(2-metil-:3-o-tolil-4--kinazolon) altatószerének, sőt a 2-amino-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[í5,4-c]piridin hatása 11-szeresen, a 2^p-toluolszulfonamido-5-metil-szár-10 15 20 mazéké több mint 14-szeresen felülmúlta a methaqualonét. A vizsgált vegyületek hőmérsékletcsökkentő (lázcsillapító) hatása patkányra 2—4-szerese volt az antipirinének. Gyulladásgátló hatásuk 1,2— 8,4-szerese volt az aminopirinének patkányokon végzett tesztekben. Fájdalomcsillapító hatásuk egérrel végzett tesztekben meghaladta 2—3-szorosan a kodeinét. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás végrehajtását szemléltetik anélkül, hogy a találmány terjedelmét korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük. 1. példa: 2-Amino-5-allil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 29,9 g (0,1 mól) l-allil-3-bróm-piperidon-4--hidrobromidot (op. 100°) 7,6 g (0,1 mól) tiokarbamiddal 50 ml vízben 2V2 óra hosszat 60°on tartunk, eközben a reakciókeverékben a pH 25 1—2-re áll be. A kapott savas reakcióoldatot háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk a reakció melléktermékeinek elválasztására. A vizes fázist 35%-os nátronlúggal erősen meglúgosítjuk, miközben a reakciótermék kristályos alak£0 ban kiválik. A nyers terméket aktívszén jelenlétében 100 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam 17,0 g, az elméletinek 87%^a. Olvadáspontja 97°. i5 Összetétel: számított: C = 55,4%, H = 6,72%, talált: C = 55,5%, H = 6,79%. 2. példa: 40 2-p-Brómbenzolszulfonamido-5-etil-4,5,6,7--tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-hidroklorid-5,9 g i(0,02 mól) p-brómbenzolszulfoniltiokarbamidnak (op. 183—184°, készül p-brómbenzol-45 szulfonsavkloridnak vizes oldatban dinátriumciánamiddal p-brómbenzolszulfonilcianamid-nátriummá való átalakítása, majd kéndioxiddal telített nátriumtioszulfát-oldattal végrehajtott kénhidrogénezése útján) piridinnel készült ol-50 datába részletekben 5,74 g (0,02 mól) l-etil-3--bróm-piperidon-4-hidrobromidot adagolunk, majd a reakciókeveréket 15 percig forrásban levő vízfürdőn hevítjük, végül a piridint vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajos 55 maradványt 20 ml etanollal eldörzsöljük, mire a reakciótermék hidrobromidként kikristályosodik. Ebből a nyerstermékből nátronlúggal felszabadítjuk a bázist, amely sósavval átalakítható a hidrokloridjává, ezt pedig 1 : 5 arányú gQ metanol-víz-elegyből átkristályosítható. Hozam 4,2 g, az elméletinek 48%-a. Olvadáspontja 250° bomlás közben. összetétel: számított: C = 38,3%, H = 3,90%, 65 talált: C = 37,8%, H = 4,07%. 2