154204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 3béta-diszubsztituált 5béta-H-6-oxoszteroidok előállítására
3 szteroidkémiában szokásos módszerek szerint is eljárni. A második reakciólépésben !(II) -* (III) a 3--ketocsoportot szelektív módon pl. lítium-tri-tercier-butoxialumíniumhidriddel vagy lítium-tri-tercier-amiloxialumíniumhidriddel szobahőmérsékleten, előnyösen —5 C° és +15 C° között valamely iners oldószer, mint pl. dioxán, tetrahidrofurán, kloroform vagy éter jelenlétében redukáljuk. Meglepőnek minősíthető az, hogy a 3,6-diketo-rendszer szelektív módon egyáltalában redukálható és ugyanilyen váratlan műszaki hatást jelent az is, hogy éppen a 3-helyzetben található keto-csoport hozzáférhető a szelektív redukció számára. Az ismert felfogás szerint ui. a 3-keto-csoport a szomszédos 2«-brómatom térkitöltése miatt szterikusan gátolt, másrészt a redukálószernek önmagában is jelentős térigénye van. Ezért ellentétben a találmány szerinti reakciólefutással a szabadon álló 6-keto-csoport könnyebb (szelektív) redukálhatósága lett volna várható. A harmadik reakciólépésben (III) — (IV), a (III) részképletű közbenső termék 2a-brómatomját, mimellett a 3-helyzetű hidroxi-csoport a vegyületben szabad vagy éterezett formában lehet jelen, 20-aciloxi-, előnyösen 2^-acetoxi-csoportra cseréljük ki. A szubsztituensek cseréjét a szteroidkémiában szokásos munkamódszerrel végezzük. Célszerűen a 2ar-helyzetű brómatomot .alkáliacetáttal vagy ezüstacetáttal reagáltatjuk. A 2«-brómatom cseréjével egyidejűleg meglepő módon az 5«-hidrogénatom 5^-hidrogénatom.má való izomerizációja is bekövetkezik. Az egyidejűleg végbemenő izomerizáció azért minősíthető váratlannak, mivel A. Schubert [J. Prakt. Chem. 26 (1964), 159], H. B. Henbest (J. Chem. Soc. (1957), 4596] és N. L. Allinger (J. Org. Chem. 26 (1961), 3626] szerzők az idézett közleményekben az 5#-H-6--oxo-szteroid savas vagy alkalikus reakciókörülmények között a megfelelő 5«-H-6-oxoszteroidokká történő izomerizációját ismertették. Ezekből a közleményekből az derül ki, hogy a 6-oxoszteroidoknál az A/B-transz-gyűrűkapcsolást kell a stabilabb állapotként feltételezni. A találmány szerinti eljárás folyamán a végtermékként képződő hidroxil-csoportok észterezését vagy az aciloxi-csoportok elszappanosítását adott esetben ismert módszerekkel végezzük. A találmány szerinti eljárásnál előnyös kiindulóanyagként az (V) képletű 5«-H-3,6-dioxoszteroidokat alkalmazzuk, amely képletben X= —OY, / ^•röv. széni, alul, —CH^CH2 OH, --CHCOÖZ, CH3 CH3 4 —CH-.(CH2 ) 3 —CH • <CH3 ) 2 , I CH3 5 ^CH—(CH2 ) 3 —C <CH 3 ) 2) CH3 OY CH—CH—(CH2 ) 2 —CH(CH 3 ) 2 , 10 | ! CH3 OY —CH—CH—<CHS ) 2 -C <CH,) a vagy I I í Ifi CH3 OY OY —OH—i(CH2 )2-COOZ, mimellett Z hidrogén-CH3 20 atomot, vagy valamely alkilgyököt és Y hidrogénatomot vagy valamely acil-gyököt jelent. Az előnyös kiindulóanyagok felhasználása esetén a találmány szerinti eljárással a (VI) képletű új vegyületeket nyerjük, amely kép-25 létben Bi, R2 és X a fenti jelentéssel rendelkeznek. Az eljárással nyert termékek rovarmetamorfozís-hormonként való felhasználás esetén nagy hatékonyságot mutatnak. Emellett más élő-30 lényeknél, főként melegvérűeknél mélyrehatóan befolyásolják a sejtanyagcserét. Ezenkívül a központi idegrendszerre gyakorolt hatásukat is megfigyeltük. Az elmondottakból adódik a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek sokoldalú 35 műszaki hasznosíthatósága, pl. az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként, vagy a növényvédelemben kártevőirtószerként. Ezenfelül a találmány szerinti eljárással nyert termékeket értékes gyógyszerek vagy növényvédőszerek elő-4Q állításánál intermedier vegyületekként is fel lehet használni. Az (I)-* (II), (II)- (III) és (III)- (IV) eljárási lépésekre a jelen találmány oltalmi körén belül külön oltalmat is igénylünk, mivel a fel-4g sorolt eljárási lépések nemcsak összkombinációjukban, hanem mint azt a leírásban részleteseri indokoltuk, az egyes műveleti lépések önmagukban is találmányi jellegűek. A kiindulóanyagként használt új 5«-H-3,6-di-50 oxoszteroidok előállítása önmagában ismert módszerekkel, pl. a B) reakcióvázlat szerint történhet. A B) reakcióvázlatot közelebbről az 5ff-pregnán-3,'6-dion-2'0-karbonsavmetilészter előállításának példáján az alábbiakban közelebbről 55 szemléltetjük: 331 g 3,,3-etiléndioxi-zl5 -pregnén-20-karbonsavas metilésztert i[,K. Morita C. A. 54, 4679 (60)] 3300 ml metilénkloridban oldunk, majd 80 g káliumacetát és 160 g nátriumszulfát hozzá-60 adása után jéggel való hűtés közben 275 ml 40%-os perecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 22 C°-on keverjük, végül vízzel és metilénkloriddal hígítjuk. A leválasztott metilénkloridos fázist nátriumkarbo-65 nát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát 2
