154136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás thiamin (3-(2'metil-4'-amino-5'-metil-primidil)-4-metil-5-hidroxietiltiazolium)-származékok előállítására

3 154136 4 zárunk, majd az ily módon nyert II képletű vegyületeket izolálás nélkül, közvetlenül a reakcióelegyben hidrogénperoxiddal hangyasav jelenlétében oxidálunk, a) vízoldható báriumsó vagy báriumhidroxid jelenlétében, mely esetben az oxidáció végpontját az oldatból kiváló báriumszulfát csapadék képződésével ellenőrizzük, vagy b) a reakcióelegyhez oxidáció után vízoldható báriumsót vagy báriumhidroxidot adunk, majd az ily módon nyert III képletű vegyületről az acetilcsoportot kívánt esetben savval eltávolítjuk és/vagy megfelelő sav vagy só adagolásával az I vagy III képletű vegyület sóját állítjuk elő. Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy a hidrogénperoxidos oxidáció hangyasavas, tehát lényegében reduktív jellegű közegben szelektív módon és igen kíméletesen megy végbe. Ily módon a túloxidáció veszélye lényegesen csökkentett és ez kitermelésnöveléssel, valamint minőségjavulással jár. Ismeretes, hogy a thiamin rendkívül kényes vegyület, amely különösen lúgra érzékeny, azonban a savas közeg is károsítja. A vizes'hangyasavas környezet igen kíméletes körülményeket biztosít és különösen azokban az esetekben érhetünk el igen jó eredményeket a kitermelés meg javulása terén, amikor a báriumsónak az oxidáció előtt való beadásával kezdettől fogva biztosítjuk a szulfát ionok eltávolításával, hogy a thiamin keletkezésétől fogva nem tartózkodik huzamosabb ideig ásványi savas környezetben. Ez esetben az átkristályosítási lépést is megtakaríthatjuk. Az oxidáció eredményeként az acetil-származékot nyerjük, amely az eddigi módszerekkel (sósavas peroxidos oxidáció) nem volt nyerhető, mivel az acetil-csoport egyidejűleg lehidrolizált. Az acetil-származék kívánt esetben izolálható az oldatból, ami adott esetben tisztítási lépést jelenthet. Az eljárás második lépésének kiindulási vegyületét, — melyet a továbbiakban röviden „aeetiltiotiazolon"-nak nevezünk — ismert módon hangyasavas, majd lúgos kezeléssel lehet előállítani, a továbbiakban ,,dtiiokarbamát"-nak nevezett (IV) vegyületből. Ez az eljárás az eddigi technológiák szerint tiszta, kristályos thiamin—C1.HC1 előállítása esetén úgy volt megvalósítható, hogy a ditiokarbamátra számított faktor 1,656 volt, vagyis 1 kg végtermék előállításához 1,656 kg ditiokarbamát kellett. A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a ditiokarfoamát hangyasavas gyűrűzárásakor keletkező oldatot a (II) képletű acetiltiotiazolon izolálása nélkül, a gyűrűzáráskor keletkezett hangyasavas oldatban közvetlenül reagáltatjuk hidrogén peroxiddal, adott esetben víz és vízoldható báriumsó jelenlétében. Ez esetben teljes szintézisben megtakarítjuk az acetiltiotiazolon izolálásával és újra oldásával járó műveleti lépéseket, amelyek egy teljes technológiai lépés kimaradását jelenti (lúgosítással való kicsapás, izolálás, újra oldás) és egyidejűleg a ditiokarbamát faktor 1,45-re csökken. Thiamin—C1.HC1 előállítása esetén igen előnyösnek bizonyult eljárásunk azon változata, melynél az oxidációt vízoldható báriumsóként báriumklorid és víz jelenlétében valósítjuk meg. A teljes szulfátmentesség a thiamin—C1.HC) gyógyszerkönyvi követelménye. Találmányunk ezen változatánál a hidrogénperoxid adagolásával egyidejűleg azonnal kiválik az oldatból a báriumszulfát csapadék, ami egyben a reakció előrehaladását is jelzi. Üvegkészülékben dolgozva a báriumszulfát csapadék megjelenése közvetlenül jelzi a további peroxid adagolásának szükségességét, üzemi méretekben pedig kis mintavétellel, illetőleg a mintához kevés hidrogénperoxid adásával állapíthatjuk meg, hogy további hidrogénperoxid adagolása szükséges-e még. Ily módon a találmányunk szerinti eljárás egyben alkalmas arra is, hogy a felesleges hidrogénperoxid adagolást és az ezzel járó túloxidációt elkerüljük. Feljebb említettük már azt az ismert tényt, hogy a thiamin bázis rendkívül érzékeny vegyület és ezért a sókat rendszerint másik sóból állítják elő, ami az előző só anionjának kvantitatív eltávolításával és az ezzel járó nehézségekkel jár. Különösen állt ez a hidrogénperoxidos oxidációval nyert termékekre, ahol a sósavas közeg automatikusan klorid tartalmú végtermékhez vezetett, mely ionok eltávolítása lényegesen nehézkesebb a viszonylag könnyen eltávolítható szulfát ionokénál. A találmányunk szerinti eljárás során az oxidáció eredményeként a hangyasavas közegben — az oxidációhoz báriumhidroxid adagolása esetén — a thiamin bázis, ill. acetil származékának hangyasavas sója keletkezik, mely vegyület tudomásunk szerint eddig jmég nem lett leírva. A báriumhidroxid jelenléte biztosítja, hogy a vegyület átmenetileg sincs ásványi savas közegben és ezért az eljárás fokozottan kíméletes. A hangyasavas sóból a kívánt, vízoldható báriumsó vagy báriumhidroxid, vagy adott esetben a szulfátionok eltávolítása után sav adagolásával — minthogy további ásványi savanion nincs jelen az oldatban — egy technológiai lépés megtakarításával közvetlenül nyerhetjük a thiaminnak olyan savval képezett sóját, amelyet kívánatosnak tartunk. Így igen előnyösen állíthatók elő a thiamin salétromsavval képezett sói (thiamin-dinitrát és mononitrát), salétromsav, illetőleg nitrát-sók adagolásával, így eljárásunk második változatát alkalmazva hangyasavas hidrogénperoxidos oxidáció után az oldathoz báriumnitrátot adva a szulfát-ionokat eltávolíthatjuk és kívánt esetben további salétromsav hozzáadásával igen jó termeléssel nyerjük a thiamin dihidrát sóját. A báriumnitrátot oxidáció előtt is az oldatba adagolhatjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2