154136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás thiamin (3-(2'metil-4'-amino-5'-metil-primidil)-4-metil-5-hidroxietiltiazolium)-származékok előállítására
154136 6 Eljárhatunk oly módon is, hogy a szulfát ionokat báriumhidroxiddal távolítjuk el. Ez esetben különösen alkalmas kiindulási anyagot nyerünk további sók előállítására. Így előnyösen állíthatók elő a thiamin foszforsavas sói, halogenidjei, vagy különféle szerves savakkal képezett sói. Eljárásunk előnye tehát a korábban leírt módszerekkel szemben, hogy megtakaríthatjuk a ditiokarbamátos gyűrűzárása után az izoláció lépését, a reduktív közegben való oxidációval igen kedvező körülményeket teremtünk az oxidációnak és megakadályozzuk a túloxidációt, a kénsav megjelenésével párhuzamos azonnali eltávolításával az oldatban levő kényes molekulát stabilizáljuk, további lépést takaríthatunk meg kívánt, különböző sók közvetlen előállíthatóságával és adott esetben, az átkristályosítási lépést is megtakaríthatjuk. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. Példák: 1. 133,— kg 85%-os (2,46 mól) hangyasavba bemérünk 162,— kg (0,455 mól) ditiokarbarnátot és 1 órán át 90—95 C°-on kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 200 1 vizet adunk a reakcióelegyhez és 30 C°-ra hűtjük. A lehűlés után 108,— kg (0,443 mól) BaCl2 .H 2 0-t adunk a reakcióelegyhez. Az oxidálást 20—25 C°-on 170 kg 27%-os (1,55 mól) H2 0 2 -dal végezzük. Az oxidáció befejezése után 1 órán át 30—25 C°-on kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 16,— kg 36%-os vt. HCl-t (0,157 mól) adunk a reakcióelegyhez és 30 percig 20—25 C°-on, majd 70 C°-on 1 órán át kevertetjük. Az utóreagáltatás után a BaS04 csapadékot ülepítjük, az oldat tisztáját leszívatjuk, a BaS04 -ot kiszűrjük és a szürletet egyesítjük az oldat tisztájával. Ezután Baa ~ és SOÍ2- mentesre állítjuk be az oldatot és 10 kg derítőszénnel derítjük 65—70 C°-on. Szűrés után a vizes oldatot csökkentett nyomáson max. 55—60 C°-on 1,23-as fajsúlyra bepároljuk. A bepárolt oldat súlya: 260,— kg. A bepárolt oldatról a nyers thiamin C1.HC1 sót a súlyára számított kétszeres térfogatú etanollal és ötszörös térfogatú acetonnal csapjuk ki. Centrifugázás és mosás után a terméket légköri nyomáson 60—70 C-on szárítjuk. A termék 130,— kg nyers thiamin—C1.HC1. Op.: 248—250 C°. A nyers terméket 500 1 desztillált vízben oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük és bepároljuk. A bepárolt oldat súlya: 205 kg-240 kg•absz. etanol és 600 kg aceton hozzáadása után 111,5 kg thiamin C1.HC1 sót nyerünk. Analízis: thiamin % = 99,6, H20 4,28, hamu 0,05% szulfát: — Op.: 255 C°. Oldatának színe megfelel az USA-gyógyszerkönyvnek. Faktor (ditiokarbamátra számolva): 1. 2. 64 g ditiokarbamát és 53 g hangyasav oldatát 16 órán át 90 C-on való melegítés után 53 g 36%-os hidrogénperoxiddal 40 perc alatt 20—25 C°-on oxidálunk, majd 30 perces utánkeverés után 60 C°-ra melegítjük fel és e hőfokon hozzáadjuk 40 g báriumkloridnak 80 cm3 vízben való oldatát. 30 perces 60 C°-ori 5 való kevertetés után szűrés, majd az oldatnak 3,3 g derítőszénnel való kezelése következik. Ezután az oldatot bepároljuk. Bepárolt súly: 100 g (80 ml). 400 ml aceton hozzáadása után a terméket 0 C°-ra való hűtés után nuccsoljuk. 10 A termék 55 g acetilthiamm—C1.HC1. Op.: 230 C°. 3. 66,5 g hangyasavba 81 g ditiokarbamátot adagolunk és 1 órán keresztül 90 C-on kever-15 tétjük, majd a reakcióelegy'hez 100 ml vizet adunk és 76 g báriumhidroxidot szórunk bele. Ezután 1 óra alatt 20—25 C°-on összesen 86 g H2 0 2 (28%-os)-ot adagolunk be folyamatosan, majd 1 órán át 20 C°-on kevertetjük a reakció-20 elegyet. Ezután az elegyet 60 C-on háromszor „Norrit" derítőszénnel derítjük (0,5—0,5 g derítőszén) és bepároljuk, úgy, hogy a maradék súlya 100 g legyen. 500 ml abisz.etanol hozzáadása és újabb 1 g 25 csontszénnel való derítés után az oldathoz 52 g 40%-os hidrogénbromidot, keverés közben 500 ml acetont adunk, majd hűtés, szűrés és szárítás után a kivált terméket nuccsoljuk. A termék 78 g thiamin—Br.HBr. Op.: 227—229 C°. 30 4. A 3. példában megadott módszerrel, báriumhidroxid jelenlétében való oxidációval nyert hangyasavas acetiltiotiazolon-oldatot 60 C°-on derítőszénnel szűrve a báriumszulfátot eltávolítjuk, majd az oldathoz jéghűtés mellett 14 ml 35 1,4 fajsúlyú salétromsavat adagolunk, keverés közben (belső hőfok 5 C° alatt). A nyert oldatot 60 C°-on szénnel derítjük és szűrjük. Ezután szilárd ammóniumkarbonátnak az oldathoz való adagolásával a pH értéket keverés 40 közben 6,5-re állítjuk. Szénsavfejlődés közben fokozatos csapadékkiválás észlelhető. A kivált fehér csapadékot másnap szűrjük. Az anyalúg bepárlásával második frakciót nyerünk. A termék 76 g thiamin mononitrát só. Op.: 197—199 45 C°. A termék idegen aniont nem tartalmaz. 5. 212 g 'hangyasavba beadagolunk 256 g ditiokarbamátot, majd 1 órán át 90 C-on kevertetjük. Ezután 20 C°-ra hűtjük a reakcióelegyet és 212 g hidrogénperoxid (30%-os) folya-50 matos adagolásával oxidáljuk, oly ütemben, hogy jeges vízhűtés mellett a reakcióelegy hőfoka 20 C° fölé ne emelkedjék. Ezután a reakcióelegyet 5 g „norrit C" derítőszénnel derítjük, majd 60 C-ra való melegítés után szűr-55 jük. Közben 200,8 g báriumnitrátot 1000 ml vízben oldunk 70 C°-on, majd az előbb kapott, derített és 60 C°-ra melegített reakcióelegyhez öntjük. Ezután a reakcióelegyet fél órán át 60—65 C°-on kevertetjük, majd V2 órán át * gn ülepedni hagyjuk és a báriumszulfátot kiszűrjük. Az oldatot 13 g szénnel 90 C°-on derítjük, majd 540 g-ra bepároljuk 200 torr nyomáson és a maradékot 1080 ml absz.alkoholba öntjük. A kivált kristályokat másnap nuccsoljuk. A ter-65 mék 228 g thiamindinitrát. Op.: 160—161 C°. 3
