154101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-indolil-ecetsavszármazékok előállítására

154101 8 A fenti vegyületet hasonló módon úgy is előállíthatjuk, hogy a reakciópartnereket 3 óra hosszat 50 C-orí vagy 1 óra hosszat 75 C°-on reagáltatjuk, a kálciumkarbonát helyett ekvivalens mennyiségben báriumkarbonátot alkalmazunk és a hidrolízist nátriumhidroxid helyett ekvivalens mennyiségű káliumhidroxiddal végezzük, mimellett a reakcióelegyet 1—4 óra hosszat visszafölyató hűtő alatt forraljuk. Az alábbi vegyületeket az előbbihez hasonló módon állíthatjuk elő: 2-etil-5-nitro-34ndolil-karboxaldehid, 2-benzil-5-klór-3-indolil-karboxaldéhid, 2-Jfenetil-5-nitro-3-indolil-karboxaldehid, 2-t(pJfluor.fenil)^5-metoxi-3-indolil-karboxaldehid, 2^(alfa-fenilpropil)J5-trifluormetil-3-indolil^karboxaldehid, 2-metil-4-fenil-5-metoxi^3-ándolil-karboxaldehia, 2,7-difenil-3-indolil-karboxaldehid, 2-(o-metilfenil)-5-nitro-3-indolil-karboxaldehid. 2. példa: Mp-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-karboxaldehid 50 ml vízmentes dimetilformamidban 18,9 g (0,1 mól) 2-metil-6-metoxi-3-indolil-karboxaldehidet oldunk fel és az oldatot 4,8 g (0,1 mól) nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 25 ml vízmentes dimetilformamidban képzett szuszpenziójához adagoljuk 10 C°-on élénk keverés közben. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat állni hagyjuk, majd 18,0 g (0,1 mól) p-klórbenzoilkloridot csepegtetünk hozzá, mimellett a hőmérsékletet 0—10 C° között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 óra hosszat 20—25 C°-on tartjuk, majd azt 10 ml ecetsavat tartalmazó 300 ml jeges vízre öntjük. A kívánt termék kiválik és azt szűréssel izoláljuk. 3. példa: lH(p-merkaptobenzoil)-2-fenil-5-metoxi-3--indolil-karboxaldehid 25 ml vízmentes dimetilformamid-benzol elegyben 0,05 mól 1. példa szerint előállított 2KEenil-5-metoxi-3-indolil-karboxaldehidet oldunk. Ezt az oldatot ekvivalens mennyiségű káliumhidrid <50%-os ásványolajos szuszpenzió) 25 ml előbbi oldószer elegyben képzett szuszpenziójához adagoljuk élénk keverés közben 10 C°-on. A reakeióelegyhez kb. 10 C°-on ekvimolekuláris mennyiségben p-merkaptobenzoilkloridot adagolunk és a beadagolás után az anyagot 6 óra hosszat 0 C°-on tartjuk, hogy a reakciót teljessé tegyük. A kívánt terméket az előző példa szerinti módon izoláljuk. A 2. és 3. példa szerinti műveletekkel az 1. példa szerint előállított termékek acilezett származékai állíthatók elő, ha az alábbiakban felsorolt savkloridokat alkalmazzuk: 2,3,4-trimetoxibenzoilklorid, p-fenilbenzoilklorid, 3,4-dimetilbénzoilklorid, 2,6-diklófbenzoilklorid, 5 p-fluorbenzoilklorid, n-trifluormetil-benzoilklorid, 2-metil-alfa-naftoilklorid, 5-nitro-béta-naftoilklorid, 2-metil-tienilklorid, 1° 3-klórfuroilklorid, pikolinoilklorid, 5-metil-benzofuroilklorid, •1-í zonikotionil-2-metilklorid. 15 3/A. példa: l-izonikotinil-2-metil-5-metoxi-3-indolü-karboxaldehid 20 Száraz, 500 ml-es gömblombikba 12,3 g izonikotinsavat és 13,9 g p-nitrofenolt mérünk be 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az előkészített oldathoz 30 perc leforgása alatt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 20,6 g di-25 ciklohexil-karbonsavdiimidet csepegtetünk. A reakcióelegyet kb. 25 C°-on 16 óra hosszat reagáltatjuk és a reakció közben képződött diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrőlepényt vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, 30 majd a mosóvizeket a szürletihez adjuk, amelyet szárazra párolunk. A maradékot benzolban felvesszük, nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vizes mosás után vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrés-35 sei eltávolítjuk és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, amikoris p-nitrofenilizonikotinátot nyerünk. 250 ml-es, kiszárított gömblombikba 100 ml vízmentes, dimetilformamidhoz 0,1 mól 2-metil-40 -5-metoxH3-indolil-karboxaldehidet mérünk. Az így előkészített oldathoz ekvivalens mennyiségben nátriumhidridet adagolunk. '(50%-os ásványolajos szuszpenzió formájában.) A reakcióelegyet 30 percig keverésben tartjuk, majd 15 perc 45 leforgása alatt 50 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 0,1 mól p-nitrofenilizonikotinátot adagolunk hozzá, és a keverést 15 percig fenntartjuk. A reakcióelegyet ezt követően 4 óra hosszat 0 C°-on nitrogénatmoszférában ke-50 verjük. A' reagáltatás befejezése után kapott reakcióelegyet jeges víz-éter-keverékre öntjük, amely néhány ml ecetsavat is tartalmaz. A képződő fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk és az éteres kivonatokat egye-55 sítjük. Az éteres fázishoz vízmentes telített éteres sósav oldatot adagolunk. Az étert dekantáljuk, amikoris egy sűrű olaj marad vissza. Az olajat először éterrel, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A terméket éter-60 rel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük. A fenti példában használt műveleteket használhatjuk fel akkor, ha az 1. példa szerint elő-65 állított indolok 3-klórizonikotinoil-, 6-metoxi-4