154060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszer előállítására
154060 5 6 A reakeióelegy pH-jának l-nek keli lennie a diazoitálás folyamán, 10,8 g rézszulífátot feloldunk 92 ml víziben és 10,8 g káliumlbroimidot 25 ml vizes oldatával 5 egyesítjük, majd 39,6 ml 48%-os brómhidrrogénsavat és 4,32 g rézport adunk hozzá és 90—100 C°-on melegítjük rázogiatás köziben 1 órát. Ezután lehűtjük 20—25 C°-ra és vékony sugárban hozzá öntjük a diazotált oldatot. A reakcióele-10 gyét egy óra állás után egy órát melegítjük 90—100 C°-on. Az elegyet hagyjuk lehűlni 20— 25 C°-ra, 3 x 30 ml benzollal kirázzuk, majd ammóniával és 40%-os nláltronlúggal megMgosítjük, a mieglugositott oldatot 4, x 100 ml ben-15 zollai kirázzuk, a benzoliois oldatot vízmentes káliumkarbonáton [megszárítjuk, majd a benzolt ledeszitiltLárjuk. » A desztillált bázis p-brómfenil-izopropü-metil-amin Fp. = (0,2 Hgmm) 81^83 C°; n20 D = 20 = 1,5454. A desztillllállt bázist hűtés köziben 50 C° alatti hőmérsékletien 48i%-os bróimihidrogénsavval megsavanyítva kristályok válnak ki, melyeket elaprítva vákuumban megszárítunk: és albsz. eta-25 ndLból kristályosítunk. Op.: 156—158 C°. A p-brómfenil-izopropü-metilamin-brómhidrát a p-nitrofenil-izopropil-metilamin-klórhidrátéhoz hasonló haitáisit mutat, de a nitrio-származéktól eltérően a brómvegyület nem befolyá-S0 solja az állatok spontán mortalitását. Anyagcserefokioző hatása mintegy háromszor, analgetikus hatása pedig rnintegy négyszer erősebb, minit a p-ndtroszáirmiaziélká. 2. Az o-ibrón-^fenil-izopropili-míetiíliamint telje-35 gen azonos módon állítjuk elő, mint a para-izornert. Desztillált oJbrómffenil-iziopr!opil-metiMimin bázist kapunk, Fp (0,1 Hgmm) = 72—78 C°; n20 D = i ,5452. A brómhidrát-só (20x-os mennyiségű 20%-40 -absz. etanol tartalmú etilacetátbói háromszor átfcristólyosítva) 174—175 C°-on olvad. oenisz hidrogénnel (vas+sósav, cink-|-3ióisav), vagy FeO.2, SnCl2, Na^S stb-vel is. A katalitikus hidrogénezés esetében a nitrovegyület sorját oldószerben katalizátor (Pd, Pt, Ni) jelenlétében hidrogéngázzal reagáltatjuk, majd a reakció befejezése után a használt katalizátort elkülönítjük és az amino vegyületet bepárlással só formájában nyerjük ki, vagy bázist szabadítunk fel és ezt, amennyiben szükséges, desztilMcióval illetőleg kristályosítással vagy pedig valamilyen sorjának a kristályosításával tisztítjuk. Amiennyiben már tiszta pára- illetőleg orrto-nitrofendl-izopropilaminból indulunk ki. a megfeltelő tiszta p-, ill. o-amino izomert kapjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a nyers nitrofenilizopiropil^aminlt hidrogénezzük és az aroinofenilizoprropilaiminofcat választjuk szét kristályosítással, illetőleg desz'tdlilációval, például a p-aimino<f enil-izopropilamin-dilklórhidrát rossz alfcoholcíldhatósága alapján, Az orto-izormert ebben az esetben pl. 3,5-dinitrofoenzoesavas sójának kristály osíításlárval tisztíthatjuk meg. A halogénszáirmazékok előállítása céljából az aminofenil-izopropilaminit ásványi savban oldjuk, majd nátriumnitrit hozzáadásával előnyösen 10 C" alatt ídiazotáljuk, és a kívánt halogenid anion és előnyösen kuipró-só jelenlétéiben állítjuk elő a megfelelő (halogén-fenil)-izopropil-amint. Az anyag kinyerése történhet pl. a reakeióelegy meglúgosításával, amikoris a bázis ola|j formájában kiválik, elválasztható és'vagy oldószerrel kiex'trahálható. Az oldószer bepárlása útján nyert bázisokat desztillációval s a bázisok vagy a sóik kristályosításával tisztítjuk. A halogén származékokat előállíthatjuk úgy is, hogy a fenil-izopropil-alkil-amint halogénezzük. A halogénezést előnyösen elemi halogénnel, katalizátorok, (mint vas, alumínium, vasklorid, lalumíniumklorid, cinkklorid vagy -bromid) jelenlétéiben oldószerben vagy anélkül hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen a balogénezés szempontjából közömbös oldószereket használhatunk pl. széntetrakloridöt vagy nitrobenzolt. A kapott p'-ihelyzatben helyettesített vegyület tek a meszkalinnál 10—20-sizor erőseibb hallucinogén hatással, a tetirabenazinraal megegyező depresszív illetőleg analgetikus hatással rendelkeznek. Ugyaniakkor mentesek az említett vegyületek mellékhatásaitól. Az orto-helyzietben helyettesített vegyületek kioroniária tágító hatást mutatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük: Példák: 1. 9,8 g pMamino-fenil-izopropil-imetilamint 28,8 ml 48%-os bróimhidnogénsav és 54 ml víz elegyéiben feloldunk és 0 C° alatt 4,2 g niátriutmnitrit 24 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá. Utána 1/2 óirát keverjük ezen a hőfokon, majd káHuinbromidos keményítős papírra cseppentünk; az; oldatból, Ha nem kékülne meg, még 0,2 g nátriunitritet adunk hozzá 1 ml víziben. Elméleti: Talált: 45 N% — 4,54 4,215 Br% = 51,8 52,4 Br-o/o = 25,0 2!6,0 (ionos) Az anyag vérnyomáscsökkentő hatással ren-50 delkezik: EP50 =6,3 mg/kg dózis 50%-os vérnyomáscsökkentést okoz altatott macskán az alapvérnyomáshoz Viszonyítva. A termék növeli a fcoronáriiaáitáramlást, Ez a 55 hatása kutyán 1 mg/kg dózisban 2'múlva 58%os, 10' múlva 38%-os és 30' múlva 30%-os koronáriaáltárrarrnlás-növekedést okoz. A koronáriakeringést mesterségesen lélegeztetett, heroinozott 1 mg/kg morfinnal előkezelt 30 mg/kg Evi-6o pan-Na-al létrehozott narkózisban vizsgáltuk. Az áUiait jolbb véna juguMmisan keresztül a sinus coronairiusiba polietilén kanült vezettünk és rögzítettük. A fcanül másik végét T csővel kötöttük össze és visszavezettük a vért a bal vena jugu-65 larison keresztül a vena cava superiorba. 55 60 3
