154060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszer előállítására
154060 vagy az R3 és R 4 csoportokkal azonos, vagy azokká átalakítható csoportokat jelent), vagy b) IV. képletű vegyületeket (ahol R1, R 6 és R7 jelenítése a fent megadott) formaldehiddel és acetilénnel kondenzálunk, majd az a) és b) eljárással előállított V. képletű vegyületekben (mely kópletlben R5, R 6 ül. R 7 jelentése nem azonos R2 , R 3 il. R 4 jelentésével) az R 5 , R 6 ill. R7 gyököt ismert módszerekkel R 2 , R 3 , ill. R4 gyökké alakítjuk, imajd kívánit esetben az így nyert vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal sóikká alakítjuk és/vagy kívánt esetben a gyógyszerfeldoilgozás isment módsziereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké 'készítjük ki. A találmányunk szerint előállított vegyületek új anyagok, melyek a szakirodaloimlból nem ismeretesek. Az amino-, vagy halogén-izopropE-alkil-, illetőleg allkil-alkenil-, vagy alkil-alkinü-aminokat előállíthatjuk úgy, ihogy az ormiás gyűrűn megfelelően helyettesi tett fenilaoetont aminoikkal reagáltatjuk és a kapott ketimint vagy oxiamint helyettesített (fenilizopropil)-alkil-dialkil-, alkilalkenil-, vagy alkilKalkinil-aminná redukáljuk. A ketonnak aminnal való reakcióját elvégezhetjük oldószerben vagy oldószer nélkül és a reakciót a két komponens melegítésével gyorsíthatjuk. Oldószerként használhatunk szerves oldószereket mint például benzolt, etanolt, díimetilformamidot stb. Az így kapott termékeket redukáljuk. A redukálást végezhetjük katalitikus hidrogiénezéssei, maszeensz hidrogénnel (vas + H-sav, alumínium amalgám-f-víz, cink + sav, ón+sav stb.), vagy komplex fémhidridekkel. A kondenzációs és redukciós folyaimatoit egy lépésben is elvégezhetjük. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint helyettesített fenilizopropil-ihalogenidet, vagy szulfonsavászitert rieagiáltaitunlk primer vagy szekunder aminnal. A reakciót elvégezhetjük oldószerben vagy oldószer nélkül. Oldószerként vizet, alkoholokat, aromás vagy alifás szénhidrogéneket, dimetilfonmamidot stb. hasznáiíhaitumk. A reakció folyamán felszabaduló sav megkötésére szerves vagy szerveitlen bázisokat, vagy a feleslegben alkalmazott amin-ko'mponerist használhatjuk. Helyettesített fenil-izopropil-amin származékok előállításániál úgy is eljárhatunk, hogy a helyettesített fenil-izopropil-amint, alkil-, al'kenil-, alkinil-aldehidekkel vagy ketonoklkai reagáltatjuk és a kapott amino- vagy oxi-amino- vegyületet redukáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a nitro-, amino-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-izopropil-amin származékokat alkil-, alkenil-, halogén-alkil, halogén-ialkenil- vagy alfkinilhaíiogeniiddel vagy szuifoosavészterirel reagáltatjuk. A reakciót végrehajthatjuk oldószerben, vagy oldiószer nélkül. 'Savmegkoitőszeirként szerves és szervetlen bázisokat, vagy a feleslegben alkalmazott fenil-izapropil-amint használhatjuk. Oldószerként használhatunk alkoholokat, aromás vagy alifás szénhidrogéneket, dimetil-formamidot stb. Az eljárásnál keletkezett primer, szekunder és tercier aminofcat frakcionált desztilíMcióval 5 és/vagy a biázisniak vagy sóinak frakcionált kristályosításával választhatjuk el egymástól. Szekunder és tercier aminők esetében úgy is eljárhatunk, hogy a kapott szekunder és tercier bázis elegyet aeilezésnék vetjük alá, mikoris a 10 szekunder aminők ímegaeileződnek és híg savban oldhatatlanná válnak, míg a tercier aminők híg savval kioldhatok az elegyiből. A halögán-alklil ós halogén-alkenil-aminokról bázisuk, ágensekkel (tercier amin, vizes alkoho-15 los lúgok stb.) halagénhidrogénisavat hasíthatunk le, mikoris telítetlen szárimazékokat kapunk. Találmányunk érteknéban eljárhatunk úgy is, hogy az atroimás gyűrűn levő szufosztitueraseket 20 a teljes moíMculaviáz felépítése után alakítjuk ki, illetve megváltoztatjuk. A nitroszármazék előállítására pl. az aromás gyűrűn helyettesítőt nem tartalmazó fenil-izopropil^arninokat nitraljuk. A reakciót előnyösen 25 úgy hajtjuk végre, Ihogy az amint hűtés közben feloldjuk 50—100%HOS kénsavban,. majd a kapott oldathoz salétromsavat csepegtetünk és 1—24 órás utóreákciónak vetjük alá. Utána a reafccióelegyet vízre vagy jeges vízre öntjük, EO majd meglúgosítjuk. A lúgosításí hatására elváló olajat elkülönítjük és amennyiben szükséges a vizes részit oldószerrel kivonatoljuk. Az így kapott nitrofenil-izopropilaminokrói eltávolítjuk a vizet és az oldószert, majd desztillációval 35 és/vagy sóinak vagy szilárd bázis esetében magának a bázisnak a kristályosításával tisztítjuk: A ni'trálás; folyamán keletkezett pára- és orto-nitro izomerek elválasztása történhet például úgy, hogy a kapott nyeirs nátrofenil-izio-40 propil-amint desztilláljuk. Ekkor előpárlaliként le nem reagált fenil-izopnopilamint kapunk vissza, főpárlatkíént kapjuk a pára- és az orto-nitro^fenil-izopiropilHamm elegyet. A főpárlatból előnyösen klórhidrátot készítünk, amifcoris 45 a ip-nitroifenil-izpropilamm-klórhidrát rosszabb oldhatósága miatt kikristályosodik, imíg az: ortoizoimer az anyalúgban marad. Az anyalúgbál pl. úgy nyerhetjük ki az ortownitro-fenil-iziopropilaniimt, hogy felszabadítjuk a bázist és azt frak-50 cicnáilt desztillációnak vetjük alá. Amennyiben a párlat nem ad sósavas alkoholból kristályosodó kOőilhidráitot, a párlat oirto-izomernek tekinthető. Eljárhatunk úgy is, hogy a p-nitrofenüVizo-55 priopüiamiim-klárhidirált kristályosítási anyalúgjábél olyan sót (pl. Oxalat, tartarát, 3,5-dinitrobenzoát stb.) állítunk elő, hogy az oríomiitrö-izorner kristályosodjon ki. Ebben ,az esetben az orto-niitro-nizioimert só formájában kristályosítás-60 sal tisztítjuk. A nyert p- és o-nitro-fenil-izopropil-aminokat redukcióval, mint pl. katalitikus hidrogénezéssel amáno-fienil-izioproipil-aiminokká alakítj uk. Végezhetjük: azonban a redukciót egyéb önma-65 gukfoan isimert módszerekkel, mint pl. nasz-2
