154040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
13 154040 14 RS-86-antagonizmus (egér) 15. táblázat RS-86-tal (2-etil-8-metil-2,8-diaza-spiro[4,5]dekán-l,3-dion) egéren fájdalomcsillapító hatás mutatható ki, amelyről feltételezik, hogy központi-kolinergiás mechanizmusokon alapul. Ezt a fájdalomcsillapító hatást annak az időtartamnak a hosszabbodásával -mérik, amely alatt az egér a farkát egy fájdalmas hősugár hatása alól kihúzza. Ezt az RS^86 okozta feltételes reakcióidőhosszabbodást központi hatáskompónensű antikolinergikumokkal gátolni lehet, amikoris ED50 az az adagja a vizsgált anyagnak, amely az RS-86 hatást if elére csökkenti. A VI vegyületnek az antikolinergiás hatásosságot egéren összefoglalóan megítélve azt látjuk, hogy ez az anyag mind perifériás (pupillatágítás, nyálfolyásgátlás), mind pedig köz-RS-86-antagonizmus (egér) 10 15 Anyag ED50 mg/kg s. c. VI VIII IX Atropin 0,56 9,8 0,75 0,83 ponti (reszketésgátlás, RS-86-antagonizmus) antagonizmus) antikolinergiás hatással rendelkezik. A célból, hogy mértéket kapjunk a központi-antikolinergiás hatásosság viszonylagos mértékére, összehasonlítjuk a tremorin-reszketéssel és az RS-86-analgéziával szemben hatásos adagokat a pupillatágítólag és a nyálfolyásgátlólag hatókkal. 16. táblázat Viszonylagos központi-antikolinergiás hatásosság Anyag ED50 nyálfolyásgátlás ED50 reszketésgátlás Dj|í4 ED50 reszketésgátlás DM4 ED50 RS-Sö-antagonizmus VI VIII IX Atropin 1,1 3,3 1,4 0,54 28,4 15,6 7,6 ,. 0,42 64 7,1 21 0,06 Ebből az összehasonlításból kitűnik, hogy a VI vegyületnek erős központi-antikolinergikus hatásossága van, amely abban nyilvánul meg, 35 hogy mindhárom hányados Vl-ra nagyobb mint 1. Ebben a vonatkozásban felülmúlja a IX-et és VlII-at, az atropin pedig, amelynek viszonylag gyenge a központi hatáskomponense, három alacsony hányadost mutat fel. 40 A perfenazin-katalepszia gátlása (patkány) Központi hatású antikolinergikumok gátolják a patkánynak a neuroleptikumok vagy 45 bulbokapnin által kiváltott katalepsziáját is. Ezt a hatást kvantitatív úgy állapítjuk meg, hogy az antagonizmust az erősen kataleptikus hatású perfenazinnal szemben vizsgáljuk. 1 mg/kg s. c. adagban ez az anyag olyan álapo- 50 tot idéz elő, amelyben a patkányok öntudatnál rendellenes testhelyzetbe helyezhetők. A katalepszia erősségét-pontrendszer alapján értékeljük. Triciklikus antidepresszivumok egyidejű adagolásával a perfenazin-katalepszia gátolható, 55 amikoris ED50 azt az adagot jelenti, amely a kataleptikus tünetek számát a kontrollokkal szemben 50%-kal csökkenti. A VI vegyület patkányon antikataleptikus 60 hatásosságot mutat, amely meghaladja a VIII és IX hatásosságát. Tehát a patkányon is mutatkozik egy jellegzetes aktiváló hatáskomponens. A VI vegyület csillapító hatásával összehasonlítva, amint azt a feltételes menekülési 65 17. táblázat A perfenazin-katalepszia gátlása Anyag ED50 mg/'kig s. c. VI VIII IX 0,96 6,0 1,4 reakció és az emocionális defekáció gátlásaként leírtuk, kitűnik, hogy az aktiváló hatás már kis adagnál (0,96 mg/kg s. c.) jelentkezik, ellenben a csillapító hatás nagyobb adagoknál is csak gyenge. (3) Egyéb hatások Hisztamin-, acetilkolin- és adrenalingátlás izolált szerveken A hisztamin- és acetilkolin-hatás gátlását izolált tengerimalac-vékonybélen, az adrenalinhatás gátlását izolált tengerimalac-hólyagon vizsgáltuk Ringer-oldatban 37 C°-on. A vizsgált anyag hatásos koncentrációit összehasonlítottuk tenalidinével* '(Sandosten R), atropinéval és dihidroergotaminéval '(lásd 18. táblázat). * Tenalidin: ridin. l-metil-44N-2-tenilanilino-pipe-7
