154040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
15 154040 16 • 18. táblázat Hisztamin-, acetilkolin- és adrenalingátlás in vitro Anyag Hisztaminan tagonizmus ED50 g/ml Acetilkolinan tagonizmus ED50 g/ml Adrenalinantagonizmus ED50 g/ml Tenalidin Atropin Dihidroergotamin VI VII VIII 2,5 X 10" 5,6 X 10" 8 4 X IC-9 3,3 X 10~9 Az I általános képletű vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enterális vagy parenterális alkalmazásuknak megfelelő gyógyszeralakokban használhatók fel. A vegyületeket alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használatosak például: tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearmsav stb. injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók végbélkúpokhoz: természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. Ezeken kívül a készítmények alkalmas konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. Az alábbi példák a találmány végrehajtását magyarázzák, annak terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. Az olvadáspontok korrigáltak. A példákban a naftalin-l,5-diszulfonsav sói nadiszilátok, a benzolszulfonsav sói pedig bezilátok néven szerepelnek. 1. példa: 3-Metilszulfinil-10-[2-(piperidil-2)-etil-l]-fenotiazin 200 g 3-metilszulfinil-fenotiazin (Op. 193— 195°), 35,8 g finoman porított nátriumamid, és 800 ml vízmentes toluol keverékét keverés közben 145°-os fürdőben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralás megszakítása nélkül egy óra alatt hozzácsepegtetjük 136 g 2^(piperidil-2)-l-klóretán oldatát 350 ml vízmentes toluolban, majd további 5 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után lassan 50 ml metanolt csepegtetünk hozzá, majd a toluolos oldatot 300 ml vízzel mossuk. Ezután 1200 ml 15%-os vizes borkősavoldattal extrahálunk. A borkősavas kivona-1 X io-2,1 X 10-3,6 X 10-6 X 10-2,3 X 10~9 7 X 10~9 1,3 X 10-9 7,3 X 10-7 tot kétszer 250 ml benzollal mossuk, hozzáadunk kb. 300 ml tömény nátronlúgot fenolftaleinra lúgos reakcióig, és a kiváló olajos bázist 800 ml benzollal kirázzuk. A benzoics ol-20 datnak 200 ml vízzel való kimosása után az oldatot vákuumban bepároljuk. A benzolszulfonát előállítására 119 g nyers bázist és 48 g benzolszulfonsavat forralás közben 350 ml vízmentes etanolban oldunk, majd az oldatot le-25 hűtjük. 100—100 ml vízmentes etanolból való kétszeri átkristályosítás után tiszta 3-metilszulfinil-10-[i2-(piperidil-2)-etil-l]-fíenotiazin-benzilátot kapunk 142—144° olvadásponttal. A naftalin-l,5-diszulfonát előállítására 9,26 g £0 bázist és 7,53' g naftalin-l,5-diszulfonsavat forralás közben 50 ml metanolban oldunk, majd lehűtjük. 110—110 ml metanolból való kétszeri átkristályosítás után tiszta 3-metilszulfinil-10-[, 2^(piperidil-2)-etil-l]-fenotiazin-nadiszi-35 látót kapunk, amely 170°-tól zsugorodik, majd nem élesen 185—19Q°-on olvad. 2. példa: 40 3-Metilszulfinil-10-[2-(piperidil-2)-etil-l]-fenotiazin 71,0 g 3-metilszulfiml-10-[2-<(l-metil-piperidil-2)-etiM]-fenotiazinnak 350 ml etilacetáttal 45 készült oldatához 50°-on keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 59,8 g klórhangyasav-etilészternek i(fp. 94,5°) 50 ml etilacetáttal készült oldatát, majd fél óra hosszat folytatjuk a keverést. Lehűlés után a reakciókeveré-50 ket 300 ml benzollal hígítjuk, és 180 ml 15%-os vizes borkősavoldattal extraháljuk. Ezután a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A bepárlási maradványként kapott 3-55 -metilszulfinil-10J [2-j(l-etoxikarbonil~piperidil-2)-etiH]-fenotiazint 17,7 g káliumhidroxiddal és 165 ml 4-metil-pentanol-(3)-mal összesen 2V2 óra hosszat 160°-os fürdőben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciókeveréket ezután 60 vákuumban bepároljuk, 150 ml benzolt és 80 ml vizet adunk hozzá, összerázzuk, és a benzolos fázist elválasztjuk. 50 ml vízzel való mosás után nátriumszulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A bepárlási marad-65 ványt az 1. példában leírt módon átalakítjuk 8
