154040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
154040 9 iyeknél még éppen enyhe csillapító hatás mutatkozott az állaton. A VI vegyületnek az alkalmazott adagokban nem mutatható ki csillapító hatása. E tekintetben VI kevésbé hatásos, mint VII és VIII. A VI vegyület mérséklő tulajdonságai összefoglalva a következőképpen ítélhetők meg: Amellett, hogy a VI vegyületnek nincs neuroleptics hatása, enyhe csillapító hatást mutat, amely azonban csak az egéren mutatható ki. Majmokon sem nyugtató, sem neuroleptikus hatás nem mutatkozik. Kataleptikus hatás hiányában nem várhatók extrapiramidális melléktünetek az embernél. (2) Antidepresszivumokra jellemző hatások Az előző fejezetben olyan hatásokat vizsgáltunk, amelyek kifejezetten neuroleptikumoknál, például Vll-nél észlelhetők, gyengébben azonban triciklikus antidepresszivumoknál (VIII) is megvannak, a következőkben ellenben olyan hatásokat vizsgálunk, amelyek inkább olyan gyógyszerekre jellemzők, amelyek antidepreszszív hatása az emberre ismeretes. Ezek a következők: 1. a rezerpin vagy tetrabenazin által kisáUatoknál előidézett szindróma gátlása, 2. katekolaminok és szerotonin hatásának potenciálása és 3. bizonyos antikolinergikus aktivitás. a) Rezerpinnel és tetrabenazinnal szemben való antagonizmus 10 15 20 25 £0 10 9. táblázat Á rezerpin-hipotermia gátlása (egér) Anyag ED mg/kg i. p. VI >20,0 VII >20,0 VIII 7,4 IX 8,0 Ellentétben a VIII és IX vegyületek a VI vegyület ebben a kísérletben hatástalannak bizonyult. Tetrabenazin-antagonizmus (patkány) A rezerpinhez hasonló hatásmechanizmusú tetrabenazin patkányokon ptozist és katalepszist okoz. Ezeknek a tüneteknek az intenzitását pontozással értékeljük. A tetrabenazint gátlóhatás' mértékeként az EDg0 -et határozzuk meg, azaz a gátlóanyagnak (vizsgált anyag) azt az adagját, amely a pontszámot a kontroll pontszámának 50%-ára csökkenti. 10. táblázat Tetrabenazin-antagonizmus (patkány) Anyag ED50 mg/kg szubkután Ptozis Katalepszis gátlása gátlása VI 1,9 1,5 VIII 1,2 2,5 IX 4,5 2,8 A rezerpin-hipotermia gátlása (egér) Rezerpin jellegzetes hatása az egérre a testhőmérséklet csökkenése. 5 mg/kg rezerpinnek szubkután befecskendezése után 4 órával egerek: végbéllben mért hőmérsékletié 10 C°-kal csökkent. A hőmérsékletcsökkentő hatással szemben való gátlás meghatározására a vizsgált anyagot egy órával a rezerpin után alkalmaztuk. Hatásos adagként (ED) azt az anyagmennyiséget tekintettük, amely 3 óra múlva 2,5 C° hőmérsékletkülönbséget okozott a csak rezerpinnel kezelt egerekhez képest. 35 A VI vegyület tetrabenazin-antagonizmusa erősebb mint az összehasonlításként vizsgált két antidepresszivumé. A VI vegyület határozottan különbözik a VH-től is, amely a tetrabenazin-szindrómát az adagtól függően vagy gátolja 40 vagy fokozza. b) Noradrenalin-, adrenalin- és szerotoninhatás befolyásolása 45 Ezeket a kísérleteket ganglionblokált (0,4 mg/kg klorizondamin i. v.) és narkotizált (55 mg/kg numál i. v.) kutyán végeztük, és az adagolásnak azokat a határait adjuk meg, ame-11. táblázat Noradrenalin, adremafliiin és szerotonin Vérnyomást növelő hatásának befolyásolása Adagolás mg/kg i. v. Anyag Noradrenalin-AdrenalinSzérotoninbefolyásolás befolyásolás bef olyásolás VI gátlás gátlás gátlás 0,05—1,6 0,05—3,2 0,05—3,2 VII gátlás gátlás gátlás *) *) ••) VIII potenciálás potenciálás potenciálás 0,2—2,0 *) 0,2—2,0 IX potenciálás gátlás gátlás 0,2—2,0 *> 0,2—2,0 *) A határokat nem állapítottuk meg. 5
