154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
154012 19 19. példa: 2,6 g 8-klór-3,5-dihidnH5-<fenil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on és 20 ml dimetilformamid oldatát 0,84 g 50%-os nátriumhidrid^ásványolaj szuszpenzióval és 2,2 g dirnetilamino-propilkloriddal elegyítünk, majd a reakcióelegyet 105 percen át 50—70 C°-on melegítjük, lehűtjük, jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olajosan kiváló 8--klór-3,5-dihidro^l-<(;3-dimetilamino~propil)^5-fenil-4,l-benzotiazephn2(lH)-ont n-butanolban oldjuk és éteres sósavoldattal elegyítjük. A termék fehér kristályok alakjában kiváló hidrokloridja (1,5 g) metilénklorid-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 253—256 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 8-klór-3,5--dihidro-5-tfenil-4,l-benzotiazepin-! 2i(lH)-on a következőképpen állítható elő: 12 g 2-amino-4-klór-<benzofenon, 40 ml tetraihidrofurán és 30 ml etanol oldatát 2,5 g nátriumlborohidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A 94—96 C°-on olvadó, fehér kristályok alakjában kiváló 2-amino-4-klór-benz!hidrolt 4,-8 g káliumhidroxid, 10 ml víz és 80 ml etanol oldatába visszük. Az oldatot 10 ml széndiszulfiddal elegyítjük és 12 órán át refluxáljuk, majd vákuumban betöményítjük, ecetsavval semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A sárga kristályos formában kiváló 7-klór-l ,4-dihidro-4^f enil-2H-3,l-benzotiazepin-2-tion olvadáspontja 173—177 C°. 9,1 g káliumhidroxid vizes oldatát 102 ml, jeges fürdőn leliűtött 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatba visszük. A reakcióelegyet 11,7 g 7--klór-l,4-dihidro-4-fenil-2H-3,lHbenzotiazepin^tionnal és 40 ml etanollal elegyítjük, 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk. A kiindulási anyag változatlan, kristályosan kiváló részét hidrogénperoxiddal ismét a fenti módon kezeljük. A termék fehér prizmák alakjában kristályosodó 7-klór-l,4-dihidro-4-fenil-2H-3,l^benzotiazepin-2-on metilénklorid-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 185—187 C°-on olvad. 1 g 7-klór-l,4-^diíhidro-4-fenil-2H-3,l-benzotiazin-2-on és 0,1 g nátriumhidrogénszulfit 10 ml 20%-os vizes káliumhidroxid oldatban képezett oldatát 2,5 órán át refluxáljuk, majd lehűtjük, sósavval semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajos alifa-^fenil-2-amino-4--klór-benzil-merkaptánt 30 ml etiléterben oldjuk és 0,25 ml klóraeetilkloriddal és híg nátriumhidroxiddal kirázzuk. A termék 8^klór-3,5--dihidro-45-fenil-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-on, mely metilénklorid-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 234—236 C°-on olvadó fehér prizmákat képez. 20 20. példa: 22,7 g 8-klór-3,5-dihidro-3-4netil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on 150 ml vízmentes dimetilform-5 amiddal és 150 ml vízmentes, tetrafaidrofuránnal képezett oldatát 4,3 g nátriumamiddal elegyítjük és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 C°-on keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtxo jük és 78 g l-bróm-3-Jklór^propán hozzáadása után 12 órán át keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 8-klór-l-(3-15 -kl6r-propil)-3,5-dihidro-3-metil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on éterből kristályosítható. Kitermelés: 22 g. A termék etilacetátos átkristályosítás után 118—119 C°-on olvad. 40 ml metilamin 100 ml dioxánnal képezett 20 oldatát 15,2 g 8-klór-l--(3-klór-.propil)-3,5-dihidro-3-metil-4,íl-ibenzotiazepin-2i(lH)-on 50 ml dioxánnal alkotott oldatával egyesítjük és a reakcióelegyet 3,5-4,2 att. nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten tartjuk. A metilamin 25 feleslegét eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal' hígítjuk, vízzel mossuk és ismételten híg sósavval extraiháljuk. A savas extraktokat egyesítjük, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. 30 A metilénkloridos extraktot vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8-klór-3,5--dihidro-l-((3-metilaminopropil)^3^metil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-ont metanolban oldjuk, az oldatot sósavas izopropanollal megsavanyítjuk és 35 a termék hidrokloridját éterrel kicsapjuk. A kristályos sósavas só kétszeres, metanol-etiléterből történő átkristályosítás után 218—220 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 8-klór-3,5-40 dihid!ro^3-mötil-4,;l-benzotiazepin-2i(lH)-on előállítása a következőképpen történhet: 125 g 4-klór-2-nitro-benzilbromidot 200 ml acetonban oldunk és az oldatot 0 C°-on óvatosan, keverés közben 53 g tiotejsav, 40 g nát-45 riumhidroxid és 300 ml víz oldatával egyesítjük. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és 5X300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A lúgos vizes oldatot ecetsav-50 val megsavanyítjuk és ismét 5X300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos 2-(4-klór^2-nitrobenzil-55 merkapto)-propionsavat 1200 ml metanolban oldjuk és 20 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében, 3,5—ű0 att. nyomáson, szobahőmérsékleten az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűr-60 jük, a szürletet bepároljuk. A visszamaradó kristályos 24(2-amino-4nklór-benzilmerkapto)-propionsav etiléternhexán elegyből történő átkristályosítás után 105—105,5 C°-on olvad, A vegyületet 600 ml száraz xiloliban oldjuk 65 és 5 órán át a képződött víz elválasztása köz-10
