154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására

21 154012 22 ben refluxáljuk. A lehűtött oldatból kiváló kristályos 8-klór-3,'5-dihidro-3-imetil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-ont szűrjük és xilollal mossuk. A termék metanolos átkristályosítás után 229—230 C°-on olvad. .21. példa: 11,4 g 8-tklór-3,5-dihidr:0-3-metil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-ont 100 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 C°-on 3,02 g nátriummetiláttal és 12,1 ml metanollal elegyítjük és 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet 12,4 g gamma-dietilaminopropilklorid és 5 ml toluol oldatának hozzáadása után 2 órán át 50 C%on, majd, 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük s végül vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, vízzel mossuk és 3 n sósavval kétszer extraháljuk. A savas extraktokat egyesítjük, éterrel mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A barna olaj formájában kiváló 3,76 g 8-klór-l-(3-dietilaminopropil)-3,5-<iilhidro^3-!metil-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-onit metanolban oldjuk és az oldathoz oxálsavat adunk, majd a termék oxalátját éterrel kicsapjuk. A kristályos oxálsavas só metanol^etiléterből történő átkristályosítás után 150—152 C°-on olvad. 6,24 g 8-klór-l-í(3^dietilaminopropil)-3,5-dihidro-3-metil-4,l-ibenzotiazepin-2(lH)-ont 1000 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldatot 63 ml 0,054 mólos, toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítjük, és a reakcióelegyet 12 órán át keverés közben, nitrogénatmoszférában refluxáljuk. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük, óvatosan 20 ml metanol és 10 ml víz elegyét adjuk hozzá és szűrjük. A szürletet vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 84dór-l-(3--dietilaminopropil)-3-metil-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzotiazepint metanolban oldjuk és az oldathoz mól-ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk és a termék oxalátját éterrel kicsapjuk. Az oxálsavas só (5,5 g) metanol-etiléter elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 138—139 C°-on olvad. 22. példa: 11,4 g 8-klór-3,5^ddhidro-3-metil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on 100 ml dimetilformamidban képezett szuszpenzióját 0 C°-on 3,02 g nátriummetilát és 12,1 ml metanol elegyével elegyítjük. A keletkező átlátszó oldatot 15 percen át keverjük, majd 12,2 g gamma^dimetilaminopropilkloridot és 5 ml toluolt adunk hozzá és 2 órán át 50 C°-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepáröljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, vízzel mossuk és 3 n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes savas extraktokat éterrel mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepáröljuk. A maradék barna olaj 8-)klór-l-!(3-dimetilaminopropil)-3,5-dihidro-5 -3-metil-4,l-foenzotiazepin-2(lH)-<on. Kitermelés: 8,8 g. A termék hidrokloridja háromszori, metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 187—189 C°-on olvad. 4,9 g lítiumalumíniumhidrid és 300 ml víz-10 mentes tetrahidrofurán szuszpenzióját óvatosan 4 g 8-iklór-l-(3-dimetilaminopropil)-3,5-dihidro-3-metil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on oldatával elegyítjük és 36 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet 2,5 g lítiumalumíniumhidrid 15 hozzáadása után további 12 órán át refluxáljuk. A lítiumalumíniumhidrid feleslegét óvatosan hozzáadott, telített, vizes nátriumszulfát oldattal megbontjuk. A reakcióelegyhez vízmentes nátriumszulfátot adunk és szűrjük, a szürletet 20 bepároljuk. A visszamaradó nyers 8-klór-l-(3--dimetilaminopropil)-3-metiM,2,3,5-tetra!riidro-4,1-benzotiazepiniből (2,5 g) 1,8 g-ot metanolban oldunk, az oldathoz 1 mól oxálsavat adunk és a termék oxalátját éterrel lecsapjuk. Az 25 oxálsavas só metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 158,5—160 C°-on olvad. 23. példa: co 10 g 8-klór-l^(3-klór-propil)-3,5-dihidro-3-metil-4,l-benzotiazepin-2!(lH)-on, 4,45 g nátriumjodid és 300 ml abszolút etanol oldatát 75 C°on dimetilaminnal 5 óra alatt telítjük. A keletkező oldatot lehűtjük és szűrjük. A szürlet 35 bepárlása után kiváló olajos maradélkot 500 ml etilacetátban oldjuk és 1 n sósavval extraháljuk. A savas extraktot éterrel mossuk, 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és 1000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot 40 vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kiváló olajos 8-klór-l-(3-dimetilaminopropil)-3,5-dihidro-3-metil-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-ont izopropanolban oldjuk, az oldatot sósavval telítjük és bepároljuk. 45 A visszamaradó 8-klór-l-(3-dinietn!aminopropil)--3,5-dihidro-3-metil-4,l-benzotiazepin^-<lH)-on--hidroklorid acetonos átkristályosítás után 190— 192 C°-on olvad. Kitermelés: 6 g (hidröklorid). 4,2 g 8-klór^l-i(3-'dimetilaminopropil)-3,5-di-50 hidro-S^metil^ljl-benzotiazepin-ííl^-on 500 ml vízmentes toluollal képezett oldatát 42 ml, 1 n (0,042 mól) toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítjük és nitrogénatmoszférában 24 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután 55 jeges fürdőn lehűtjük és cseppenként 10 ml metanol és 5 ml víz elegyét adjuk hozzá. Az oldatot szűrjük, a szürletet vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8^1őr-lJ(3-dimetilamino-60 propil)-3,5-dihidro-3-metil-4,l-benzodiazepint metanolban oldjuk, az oldathoz 1 mól-ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk és a 8Jklór-l-<3-dimetilaminopropil)-3Hmetil-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzotiazepin oxalátját éterrel kicsap-65 juk. A kristályos oxálsavas só (2,85 g) meta-11