154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
154012 17 18 vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 2-i(3-klór-2-nitro^benziltio)-«cetsav op.-ja etiléter-petroléter (forrásponttartomány: 30—60 C°) elegyből való átkristályosítás után 131—134 C°. A termék kétszeri etiléteres átkristályosítás 5 után 135"—'137 C°-on olvad. 17,2 g 2^(3-klór-2-nitrobenzJltio)j ecetsavat 165 ml etanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 atm. nyomáson 2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében az elméleti 10 hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml xilolban felvesszük, az elegyet 10 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A lehűléskor kiváló kris- 35 tályos 9-klór^3,5-dihidro-4,lJ benzotiazepin-2-(lH)-ont szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. Gp.: 192—193 C°. 16. példa: 17. példa: 20 7 g 8-klór-l-!(3-dimetilaminopropil)-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on^hidroklorid 1,12 g nátriummetilátot is tartalmazó, 280 ml metanolban készült oldatát vákuumban bepároljuk. A 25 maradékot metilénkloriddal felvesszük, az elegyet szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A visszamaradó 8-klór-l -i(3-dimetilaminopropil)-3,'5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-<)nt 300 ml absz. tetráhidrofuránban oldjuk és óvatosan 30 egy óra alatt 3,5 g lítiumalumíniumhidrid és 350 ml abszolút tetrahidrofurán jéghideg oldatába visszük. Az elegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátriumszulfát oldatot és szilárd nátriumszulfátot 35 adunk hozzá és végül szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat aktivált magnéziumszilikáton adszorbeáltatjuk. A 8J klór-l-(3-dimetilaminopropil)-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzotiazepint 'benzol-etil- 40 acetát 1 : 1 arányú elegyével sárga olaj formájában eluáljuk. Az olajat metanolban oldjuk és feles mennyiségű 5%-os éter es oxálsav oldatot adunk hozzá. A termék kristályosan kiváló oxalátja 100—125 C°-on olvad. Az oxa- 45 lát olvadáspontja metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 142—145 C°. Kitermelés: 1,8 g. 50 64 ml 1,548 g nátriummetilátot tartalmazó metanolban 10 g 8-Mór-lJ(2-dimetüarninoetil)-S.ö-dihidro^.l-benzotiazepin-^l^-on-hidrokloridot oldunk és az oldatot vákuumban be- 55 pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük ; és a kapott szuszpenziót szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml metanolban oldjuk, lehűtjük és cseppentként 60 ml 0,5 n nátriumperjódát oldat- 60 tal elegyítjük. Az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 8-klór-l-(2Jdietilarmnoetil)-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-J2(lH)-on-4-oxidot metanolban 65 oldjuk és sósavas izopropanollal elegyítjük, majd étert adunk hozzá. A kristályosan kiváló 84klór-l-<2-di6tilaminoetil)-3,!5-diihidro-4,l-beinzotiazepinj 2i(lH)-on-4-oxid-toidroklorid olvadáspontja 216—218 C°. Kitermelés: 7,2 g. A hidroklorid metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 219—220 C°-on olvad. 18. példa: 4 g 7-klór-3,5-dihidro-5-fenil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on és 30 ml dimetilformamid oldatát 1,28 g nátriumhidrid 50%-os ásványolajjal készült szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyet 5 percen át 60 C°-on melegítjük, majd 3,3 g dimetilaminopropilkloriddal elegyítjük és újabb 2 órán át 60 C°^on melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és etiléterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajos 7-lklór-3,5-dihidro-l->(3-di-x metilaminopropil)-5-fenil^4,l-benzotiazepin-2-(lH)-ont n-butanolban oldjuk, majd a hidrokloridot sósavval kristályosan lecsapjuk. A termék metilénklorid-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 249—251 C°-on olvad. Kitermelés: 2,2 g. A kiindulási anyagként ífelhasznált 7-<klór-3,5--dihidro-5^fenil-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-on a következőképpen állítható elő: . 25 g 2-amino-5-<klór-benzhidrol, 25 ml trietilamin, 20 ml széndiszulfid és 250 ml etanol elegyét 18 órán át refluxáljuk, majd vákuumban betörnényítjük. A lehűtéskor tűs kristályok alakjában kiváló 6-klór-l,4-*dihidro-4-fenil~2H-3,l-benzoxazin-2-tion metilénklorid-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 197—200 C°-on olvad. Az ily módon kapott vegyületet 200 C°/0,1 Hgmm-es fürdő-hőmérséklet mellett ledesztilláljuk. A fehér masszává dermedő 6-klór-l,4-dihidro-4-fenil-2H-3,l-benzotiazepin-2-on metilénklorid-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 209—211 C°-on olvad. A fenti termékből 67 g-ot és 5 g nátriumhidrogénszulf itot 500 ml 20%ros vizes káliumhidroxid oldatban oldunk, az oldatot 4 órán át refluxáljük, majd lehűtjük, ecetsavval semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos termék alfa-fenil~2-amino-5-klórj benzil-merkaptán. A nyers merkaptáriból 44 g-ot 1050 ml dietiléterben oldunk és az oldatot 19,9 ml klórecetsavkloriddal és 225 ml 2 n nátriumhidroxiddal kirázzuk. A komponenseket kis mennyiségekben egymásután oly módon adagoljuk, hogy a vizes fázis lúgos maradjon. A kiváló 7-klór-3,5-dihidro-5^Eeml^4,l-benzotiazepin-2-(lH)-on metilénklorid-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 221—223 C°-on olvadó fehér tűket képez. 9
