154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
154012 25 26 juk, az oldathoz 0,18 g oxálsavat adunk. Az ily módon kapott oxalát metanol-etiléter elegyből történő kétszeri átkristályosítás és finom vákuumban 60 C°-on való 24 órás szárítás után 165—169 C°-on olvad (bomlás). 5 28. példa: 2,42 g 8-klór-3-etil-3,5-dilhidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on, 0,487 g nátriumhidrid és 20 ml 10 száraz dioxán elegyét 20 órán át keverés közben refluxáljuk, majd 60 C°-ra hűtjük és 10— 15 perc alatt óvatosan, 1,46 g gamma-dimetilaminopropilklorid és 3 ml dioxán oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet ezután 4 órán át 15 refluxáljuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk és 3 n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes savas extraktot 6 n nátriumhidroxiddal megiúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos ext- 2 o raktot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradó olajos 8--klór-l-t(3-dimetilaminopropil)-3-etü-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-ont metanolban oldjuk és az oldatot sósavas izopropanollal elegyítjük. 2 s A termék kristályosan kiváló hidrokloridja (0,9 g) metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás és vákuumban való szárítás után 192—194 C°-on olvad. 4,8 g 8-klór-lH(:3-dimetilaminopropil)-3-etil- ; , 0 -3,5-dihidro-4,l-foenzotiazepmH2(lH)-on és 1000 ml vízmentes toluol oldatát 45 ml 1 n toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítünk és a reakcióelegyet 12 órán keresztül nitrogénatmoszférában refluxáljuk. A reakcióelegyet ez- g5 után lehűtjük, óvatosan 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével elegyítjük, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk. A visszamaradó nyers 8-iklór-l-'(3-.dimetilaminopropil)-3-etil-l,2,3,5--tetrahidro-4,l-benzotiazepint metanolban old- 40 juk és mól-ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk hozzá, majd a termék kristályos oxalátját éterrel kicsapjuk. Az oxalát (3,86 g) metanol-etiléter elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 151—153 C°-on olvad. 45 A kiindulási anyagként felhasznált 8-klór-3--etil-S^-dihidro^l-benzotiazepin^lHJ-on előállítása a következőképpen történhet: 49,8 g 4-klór^2-nitro-benzilbromid és 150 ml aceton oldatát keverés közben 0 C°~on óvató- 50 san 24 g alfa-merkapto-vajsav, 16 g nátriumhidroxid és 150 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A lúgos vizes fázist ecetsavval 55 megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos 2-(4-klór-2-nitro-benzilmerkapto-vajsavat 600 ml méta- eo nolban oldjuk és 10 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3,5—7 att. nyomáson az elméleti hidrogén-mennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük. A szürlet bepárlása után 55 visszamaradó nyers 2-(2-amino-4-klórbenzilmerkapto)^vajsavat 1000 ml xilolban oldjuk és 72 órán keresztül a képződő víz elválasztása mellett refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A termék 8--klór-3-etil-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-on. Op.: metanolos kétszeri átkristályosítás után: 210—211 C°. 29. példa: 2,56 g 8-klór-3,5-dihidro-3-propil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on és 20 ml dimetilformamid oldatát 0 C°-on 0,65 g nátriummetilát és 2,6 ml metanol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 2,44 g gamma-dimetilaminopropilklorid hozzáadása után 2 órán át 50 C°-on, majd 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk és 3 n sósavval extraháljuk. A savas extraktot éterrel mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8nklór-l^(S^dimeitilaminopropiy-SiS-dihidro-SHpropil^l,!-benzotiazepin-2i(lH)-ont metanolban oldjuk, az oldathoz mól-ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk és a termék oxalátját éterrel kicsapjuk. Az oxalát (0,3 g) metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 162—163,5 C°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 8-klór-3,5--diihidro-3-propil^4,l^benzotiazepin-2(lH)-on előállítása a következőképpen történhet: 44,8 g 4-klór-2-nitro-benzilbromid és 200 ml aceton oldatát 0 C°-on, keverés közben, óvatosan 24 g alfa^merkapto-valeriánsav és 14,4 g nátriumhidroxid és 1000 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A lúgos vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos 2-<(4-klór-2-nitro-benzilmerkapto)-valeriánsavat 600 ml metanolban oldjuk és 10 g 10%-os palládiunnszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3,5—7 att. nyomáson az elméleti hidrogén-mennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szürletet bepárlása után visszamaradó nyers 2-j(2-amino-4-klór-benzilmerkapto)^váleriánsavat 1500 ml xilolban oldjuk és az oldatot 48 órán keresztül a képződő víz elválasztása közben refluxáljuk. Az oldatot ezután szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó termék 8-klór-3,5--dihidro-3-<propil-4,l^benzotiazepin-2(lH)-on, op: metanolos átkristályosítás után: 165—166 C°. 30. példa: 4,1 g 8-klór-l-(3-dimetilaminopropil)-3,5-dihidro-3-propil-4,l-benzötiazepin-2i(lH)-«n 1000 13
