154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
27 154012 28 ml vízmentes toluolban készült oldatát 36 ml 1 n toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítjük, a reakcióelegyet 12 órán át refluxáljük, majd jégfürdőn óvatosan 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével elegyítjük és szűrjük. A szürletet vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8-Mór-l-i(3-dimetilaminopropil)-3-propil-l,2,3,:5--tetralhidro-4,l-benzotiazepint metanolban oldjuk, az oldathoz mól-ekvivalens mennyiségű oxálsavat adunk és a termék oxaiátját éterrel kristályosan kicsapjuk. Az oxalát (2,93 g) metanolos átkristályosítás után 161—162 C°-on olvad. 31. példa: 5,8 g 8-klór-3,5-dihidro-3-fenil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on 160 ml, dimetilf ormamiddal képezett oldatát 1,35 g nátriummetilát és 61 ml metanol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 4,8 g gamma-dimetilamino^propilklorid és 20 ml toluol oldatának hozzáadása után 2 órán át 50 C°-on, s ezután 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, vízzel mossuk és 3 n sósavval extraháljuk. A savas extraktokat éterrel mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8-klór-l-:(3-dimetilaminopropil)-3,5-dihidro-3-tfenil-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-ónból (1,43 g) 0,76 g-ot nagyon kevés metanolban oldjuk és 0,232 g maleinsavat adunk az oldathoz, majd a termék maleátját éterrel kristályosan kicsapjuk. A maleinsavas só metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 159—162 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 8-klór-3,5--dihidro-3-fenil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on a következőképpen állítható elő: 32,4 g 4-Mór-2-nitro-benzilbromid és 100 ml aceton oldatát keverés közben 0 C°j on óvatosan 22 g . alfa-merkapto-ienil-ecetsav, 10,4 g nátriumhidroxid és 100 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A lúgos vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszuLfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajosan kiváló 2-{4-klór^2-nitro-benzilmerkapto)-2-fenil-ecetsavat 600 ml metanolban oldjuk és 10 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 3,5—7 att. nyomáson az elméleti hidrogén-imennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük. A szürlet bepárlása után visszamaradó nyers 2-(2-^mino-4-Mór-benzilmerkapto)-2-ífenil-ecetsavat 1200 ml xilolban oldjuk és 24 órán keresztül a képződő víz elválasztása mellett refluxáljük majd szűrjük. A szürlet bepárlása Után visszamaradó 8-klór-3,5-diihidro-<3-fenil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on metanolos átkristályosítás után 267—269 C°-on olvad. 32. példa: További, kiindulási anyagként felhasználható vegyületek a következőképpen állíthatók elő: A) 2,4 g 8-kiór-3-etil-3,5-dilhidro-4,l l J benzotiazepin-2(lH)-ont 1500 ml vízmentes toluolban W oldunk és 21 ml 1 n toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 12 órán át nitrogénatmoszférában, keverés közben refluxáljük. Az elegy a forrás megkezdődése után röviddel kitisztul. A reakció-15 elegyet 10 ml 1 n diizobutilalumíniumhidrid hozzáadása után további 24 órán át, majd újabb 10 ml 1 n diizobutilalumíniumhidrid hozzáadása után további 6 órán keresztül keverés közben refluxáunk. Az elegyet ezután lehűtjük, 20 majd cseppenként 40 ml metanol és 20 ml víz elegyével elegyítjük. A kiváló sót leszűrjük, a szürletet vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kiváló 8-klór-3-etil-l,2,-3,5~tetrahidro-4,l-<benzotiazepin (2,55 g) meta-25 nolos átkristályosítás után 207,5—210 C°-on olvad. A termék szokásos módon előállított hidrokloridja kétszeri etanolos átkristályosítás után 162—166 C°-on olvad. 30 A 8-klór-3-metil-3,i5-diíhidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-onból a fenti eljáráshoz hasonló módon 8-klór-3-metil-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzotiazepin állítható elő, op.: metanolos átkristályosítás után 73—74 C°. 35 B) 7,6 g 8-klór-3,5-dihidro-3-propil-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on és 1500 ml vízmentes toluol szuszpenzióját 63 ml 1 n toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítjük és az elegyet 24 órán keresztül nitrogénatmoszférában 40 refluxáljük. A reakcióelegy röviddel a forrás megkezdődése után kitisztul. Az elegyet 24 óra elteltével ismét 10 ml 1 n diizobutilalumíniumhidriddel elegyítjük, további 12 órán át refluxáljük, majd jeges fürdőn lehűtjük, majd 45 40 ml metanol és 20 ml víz elegyével cseppenként elegyítjük. A kiváló sókat leszűrjük. A szürletet vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8--klór-3-propil-l,2,3,5-tetrahidro-4,l-benzotiaze-50 pint (7,2 g) sósavas etanolban oldjuk és a termék állás közben kikristályosodó hidrokloridja kétszeri etanolos átkristályosítás után '143— 145 C°-on olvad. C) 3,1 g 8-klór-3,5-diihidro-3-izopropil-4,l-55 -benzotiazepin-2~(lH)-ont 1000 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk és 63 ml 1 n toluolos diizobutilalumíniumhidrid oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 24 órán át nitrogénatmoszferában refluxáljük, majd lehűtjük és cseppen-60 ként 40 ml metanol és 20 ml víz elegyével elegyítjük. A kiváló sókat leszűrjük. A szürletet vizes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8-klór-3-izopropil-l,2,3,5-tetrahidro-4,l~benzotiazepint (2,9 g) eta-65 nolos sósavban oldjuk és az oldatot bepároljuk. 14
