154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
23 nolos átkristályosítás után 159,5—160 C°-on olvad. 24. példa: 15,2 g 8-klór-l-(3-klór-propil)-3,5-dihidro-3--metil-4,14Denzotiazepin-2(lH)^on, 7,5 g nátriumjodid, 23,4 g N-metil-piperazin és 150 ml dioxán elegyét 25 órán át refluxáljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal felvesszük, vízzel mossuk és 2 n sósavval ismételten extraháljuk. Az egyesített savas extraktokat 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 8^klór-3,5-dihidro-143J (4-nmetil-piperazin-i l-il)-propil]-3-metil-4,l-benzotiazepin-i2(lH)-ont metanolban oldjuk, az oldatot feles mennyiségű sósavas propanollal elegyítjük, majd a termék dihidrokloridját éterrel lecsapjuk. A kristályos dihidrokloridot (17 g) vákuumban szárítjuk és metanolból ismételten kristályosítjuk. Op.: 244— 246 C°. 25. példa: 15,2 g 8-klór-l-j(3-4klór-propil)-3,5-dihidro-3--<metil-4,l^benziotiazepin^2(lH)^on, 7,5 g nátriumjodid és 26 g béta-hidroxietil-piperazin 150 ml dioxánban képezett elegyét 24 órán át keverés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk, vízzel mossuk és 1 n sósavval ismételten extraháljuk. A savas extraktokat egyesítjük, 6 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos 8--klóH3,5-dihidro-l-/3^[4-(2-ihidroxietil)-piperazinüj-propil/-3-metil-4,l-benzotiazepin-2(lH)ont 1 n metanolos sósavban oldjuk és az oldatból a termék dihidrokloridját éterrel kicsapjuk. A dihidroklorid metanolos átkristályosítás után 171—174 C°-on olvad. Kitermelés: 14,5 g. 26. példa: 2,56 g 8-klór-3,5^dihidro-3-izopropil-4,l-íbenzotiazepin-2(lH)-on 20 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját keverés közben 0 C°-on 0,65 g nátriummetilát és 2,6 ml metanol elegyével elegyítjük. A hőmérséklet 0 C°-nál ne legyen magasabb. A reakcióelegyet további 15 percen keresztül keverjük, majd 2,44 g gamma-dimetilaminopropilkloriddal elegyítjük és 2 órán át 50 C°-on, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük s végül vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk és 3 n sósavval extraháljuk. A vizes savas extraktokat éterrel mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos 24 extraktokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajosan kiváló 8-klór-l-<3-dimetilaminopropil)-3,5--dihidro-S^zopropil^il-benzotiazepin-^lI^-ont 5 metanolban oldjuk, az oldathoz oxálsavat adunk és a termék oxalátját éterrel kicsapjuk. Az oxálsavas só (0,535 g) metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 167,5—169 C°on olvad. 10 A kiindulási anyagként használt 8-klór-3,5--dihidro-3-izopropil-4,l-foenzotiazepin-2(lH)-on előállítása a következőképpen történhet: 59,7 g 4-klór^2Hnitro-<benzilbromid és 200 ml aceton oldatát 0 C°^on keverés közben óvato-15 san 32 g alfa-merkapto-izovaleriánsav, 19,2 g nátriumhidroxid és 150 ml* víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A vizes lúgos fá-20 zist ecetsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajosan kiváló nyers 2-(4-klór-2-nitro-benzilmerkapto)-izovaleriánsavat 600 rrd 25 metanolban oldjuk és 10 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3,5—7 att. nyomáson az elméleti hidrogén-mennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük. A szürlet bepárlása után :i0 visszamaradó nyers 2^(2^amino-4-klór-benzilmerkapto)-izovaleriánsavat 1000 ml xilolban oldjuk és az oldatot 48 órán keresztül a képződő víz elválasztása mellett refluxáljuk. Az oldatot ezután szűrjük és bepároljuk. A vissza-35 maradó 8 J klór-3,5-dihidro^3-izopropil-4,l-ibenzotiazepin-2(lH)-on metanolos átkristályosítás után 239,5—240,5 C°-on olvad. 27. példa: 40 2,56 g 8-klór-3,5-dihidro^3-izopropil-4,l-t>enzotiazepin-2(lH)-on, 0,487 g nátriumhidrid és 20 ml dioxán elegyét 20 órán át keverés közben refluxáljuk, majd 60 C°-ra hűtjük és 10—'15 45 perc alatt óvatosan 1,46 g gamma-dimetilaminopropilklorid és 30 ml dioxán elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át refluxáljuk, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és 3 n sósavval extra-50 háljuk. A vizes savas extraktokat 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extrahaljuk. A kloroformos extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metanol-benzol 1 :1 arányú elegyében 55 oldjuk és szilikagélen adszorbeáljuk. A tisztított olajos terméket sósavas izopropanollal és éterrel hidrokloriddá alakítjuk. Az ugyancsak olajszerű hidrokloridot vízben oldjuk, 6 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosít-60 juk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajos 8-fclór-l-(3-dimetilamino-propil)-3,5-dihidro-3-izopropil-4,l-ben-65 zotiazepin-2(lH)-ont (0,425 g) metanolban old-12
