153978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok N-alkilezésére
5 153978 6 kívül még nagyobb nehézségekkel jár, minthogy a dihalogénalkánok az ilyenfajta kondenzációs reakciók esetében igen hajlamosak nem kívánatos mellékreakciókra. így ismeretes, hogy dihalogénalkánok fentiazinokkal bisz-íentiazinil-alkánok képzése közben is reagálhatnak. Ismeretes továbbá, hogy az olyan dihalogénalkánok, amelyek pl. allilkloridból, metallilkloridból vagy krotilkloridból hidrogéribromidriak a kettőskötésre való addicionálása útján nyerhetők, az ellenkező irányú reakció különösen maróalkáliák jelenlétében könnyen bekövetkező fellépése folytán olefinszerű halogenidek visszaképzésére hajlamosak az alábbi reakció értelmében: Cl—CHZ —CH 2 —€H 2 — Br -. 31—CH2—CH^C^ —HBr Az így képződő telítetlen halogenid azután maga is reagálni képes a fentiazinokkal 10-alkenil-fentiazinok képződése közben, amelyek szintén az ilyenfajta kondenzációs reakciók nemkívánatos melléktermékeiként jelennek meg. , Ismeretes végül, hogy a maróalkáliák hajlamosak arra, hogy halogént hidrolitosan lehasítsanak, így tehát tartani kellett attól, hogy a találmány szerinti eljárással előállításra kerülő halogénalkil-fentiazinok ilyen reakció útján oxialkil-fentiazinokká alakulhatnak át. Mindezekre való figyelemmel igen meglepő, hogy a találmány szerinti kondenzációs reakció a (II) általános képletnek megfelelő dihalogénalkánok esetében is jó termelési hányaddal adja a (III) általános képletnek megfelelő halogénalkil-fentiazinokat. A találmány szerinti eljárással nyerhető 10--halogénalkil-fentiazinok kristályos vagy egyes esetekben viszkózus olajszerű vegyületek, amelyeket átkristályosítás vagy desztilláció útján tisztíthatunk. Ezek a vegyületek értékes közbenső termékek gyógyászati szempontból nagyértékű fentiazin-bázisok, mint klórpromazin, butirilperazin, trifluormetilperazin, trifluormetil-perfenazin és más hasonló gyógyhatású vegyületek előállítására; a találmány szerinti eljárás termékeiből akár nyers, tisztítatlan állapotban, akár tisztítás után, a megfelelő aminokkal való reagáltatás útján juthatunk ezekhez a vegyületekhez. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 10-(izoamil)-fentiazin. 100 g (0,5 mól) fentiazint és 200 g technikai (pikkelyes) nátriumhidroxidot (5 mól) feloldunk 750 ml dioxánban és 25 g 10-[2'-{trimetilammómum)-2 '-metil-etil] -f entiazin-metoszulf át j eleníétében az elegyet forrásban levő vízfürdőn hevítjük keverés közben. A kb. 90—95 C° hőmérsékletű reakeióelegyhez 30 perc alatt hozzákeverünk kb, 140 g izoamilbromidot. 60 percig hagyjuk az elegyet a forró vízfürdőn reagálni, ezalatt olajzöld, zavaros szuszpenzió képződik, majd további 3 óra múlva a reakcióelegy bőséges sóleválás közben barnásszürkére színeződik. A reakcióelegyet ekkor beleöntjük 2 liter 5 vízbe, majd 500 ml toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot elkülönítjük, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt desztilláljuk. 13 mm Hgoszlop nyomás alatt 230—232 C° hőmérsékleten desztillál át a főpárlat, amely a szedőben meg-10 dermed/Ez a termék csaknem tiszta 10-izoamil-fentiazin. amely 96%-os alkoholból történő átkristályosítás után 66—68 C°-on olvadó színtelen kristályokat képez. A desztilláció után kapott hozam 126 g (a féntiazinra számított IS elméleti termelés 92%-a). Elemzési adatok: N-tartalom számított értéke 5,20%, talált értékek 5,31%; 20 . • • 5,15%. . Ha a fenti kísérletet az említett 200 g nátriumhidroxid helyett csupán 30 g, tehát a szűken számított sztöchiometriai határok közé eső 25 mennyiségű nátriumhidroxiddal megismételjük, akkor a fentitől teljesen eltérő, ki nem elégítő eredményt kapunk. A feldolgozás során a desztilláció alkalmával bőségesen kristályosodik ki reagálatlan fentiazin. A fentiazin nagy mennyi-30 ségei mellől nem is sikerül a megfelelően csekély mennyiségben képződött 10-izoamil-fentiazint elkülöníteni. 2. példa: 10 ^butil-f entiazin. 100 g fentiazint és 200 g nátriumhidroxidot 25 g 10-[2'^(dimetil-etil-ammónium)-2'-metil-40 -etil]-fentiazin-etoszulfát hozzáadásával elkeverünk 750 ml acetonban és az elegyet vízfürdőn forrásig hevítjük. Ezután kb. 135 g n-butilbromidot csepegtetünk hozzá és a reakciót 5 óra hosszat hagyjuk keverés és forralás közben 45 lefolyni. Bőséges mennyiségű só válik ki. Az egész reakcióelegyet 3 liter vízbe öntjük, 500 ml toluollal extraháljuk, a toluolos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízsugár-vákuumban desztilláljuk. 12 mm 50 Hg-oszlop nyomás alatt 226—230 C° hőmérsékleten aranysárga színű olajszerű termék desztillál át. A desztilláció után kapott termék mennyisége az elméleti termelési hányad 80%ának felel meg. 55 Elemzési adatok: C számított: 75,29%, talált: 74,97%. H számított: 6,66%, talált: 6,58%. N számított: 5,50%, talált: 5,46%. 60 Ha a fenti kísérletet a katalizáló hatású kvaternér só hozzáadása nélkül megismételjük és a reakcióelegyet 5 órai reakcióidő után bőséges mennyiségű vízbe öntjük, sárgászöld színű fen-6F, tiazin válik ki kristályos alakban nagy meny-3
