153970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav-származékok előállítására

153970 3 4 A találmány szerinti, I általános kepletű vegyületeket megvizsgáltuk antiepileptikus, antiparkinson és antidepresszáns tulajdonságaik szempontjából. 5 I. Antiepileptikus hatékonyság Ennek az aktivitásnak a kipróbálására háromféle módszert használtunk: a) Elektrosokkos módszer (L. A. Woodbury 10 •és V. Davenport. Arch. Int. Pharmaoodyn 92, 97—119 [1952]). Hím patkányokat elektrosokknak vetünk alá, kritériumként a hátsó lábak kifeszítését tekintve. A kísérlet tárgyát képező termékeket szájon keresztül adagoljuk. Az 15 elektrosokkos kezelést a termék adagolása után 30 perccel, 1 órával, 2 órával, 3 órával, 4 órával, ill. 5 órával alkalmazzuk. Hatásos dózisként DE50,

mg/kg állat testsúly) azt a dózist tekintjük, amely egymást követően kétszer a hátsó 20 lábak kifeszítésének elmaradását idézi elő az állatok 50%-ánál. b) Szemikarbazid által előidézett konvuiziós módszer (E. H. Jenney és C. C. Pfeiffer, Ann. N. Y. Acad. Se. 64, 679—89 [1956]). Egerek- 25 nek intravénás úton 300 mg/kg szemikarbazidot adagolunk. A kísérletnek alá nem vetett összes állat közelítőleg 1 óra eltelte után rohamokat mutat, és 90 perc eltelte után kimúlik. A vizsgálandó antiepileptikus terméket ;0 szájon át adagoljuk, a szemikarbazid befecskendezése előtt 30 perccel. Ekkor meghatározzuk azt a DE50

dózist (mg/kg állattestsúly), amely a kísérletnek alávetett allatok 50%-ánál, az ellenőrző állatokhoz viszonyítva megnöveli ss I. táblázat A termék jele Elektrosokk DE50 Szemikarbazid DE50 Késede- Védelem lemkimúlás növelés ellen Tónikus fázis Pentetrazol DE5Q Védelem kimúlás ellen A 4 4,2 B 10 52 C 4 55 D 1 12 II. Antiparkinson hatékonyság Tanulmányozzuk az előidézett katatónia antagonizmusát (C. Morpugo, Arch. Int. Pharmaoodyn 137, 84—90 [1962]). Ebben a kísérletben számszerű feljegyzések lehetővé teszik a katatónia (szkizofréniás mozgászavar) mértékének meghatározását, kataóniát előidéző anyagként tetrabenazint használva. Ha ebből az anyagból szubkután úton 10 mg/kg állattestsúly mennyiséget adagolunk, az ellenőrző célokra használt patkányok 97%-ánál két órán belül katatóniát idézünk elő (30 percnyi időközökkel 4 vizsgálatot végzünk). A vizsgálandó terméket a tetrabenazin befecskendezése előtt a krízisek beállásának késedelmét, és végül azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a kimúlással szemben. c) Pentetrazol által előidézett konvuiziós módszer (M. A. Davis és munkatársai, J. Med. Chemistry 7, 88—94 [1964]). Egereknek intravénás úton 125 mg/kg pentetrazolt adagolunk. Az ellenőrző állatok vonagló rángásokat mutatnak, amelyeket tónikus rángások követnek, és végül az állatok kimúlása következik be. Az antiepileptikus terméket szájon keresztül adagoljuk, 1 órával a pentetrazol befecskendezése előtt. Meghatározzuk a DE50 dózist (mg/kg állattestsúly), amely a kísérletnek alávetett állatok 50%-ánál kiküszöböli a tónikus fázist, továbbá meghatározzuk »azt a dózist, amely az állatok 50%-át megóvja a kimúlástól. A fenti három próbához a találmány körébe tartozó két vegyületet (A és B termék), továbbá két olyan kereskedelmi anyagot (C és D termék) használtunk, amelyek ismertek antiepileptikus hatékonyságukról. E termékek a következők voltak: A termék = 2-[2-.(N-dietilamino)-etil]-2-fenil-A 4-etil-pentenoát. B termék = 2~[2-<N-dietilammo)-etil]-2~fenil-iJ4-etil-pentinoát. C termék = fenobarbitál. D termék = 4,6-dioxo-5-etil-5-fenil~hexahidro--pirimidín (primidon). Az alábbi I. táblázat a kapott eredményeket mutatja be. 90 18 90 70 60 inaktív 35 9,5 16 200 130 220 30 perccel adagoljuk szubkután úton. Meghatározzuk azt a dózist (DE50

, mg/kg állattestsúly), amely a katatónia fellépését az állatok 50%-ára szorítja vissza. 55 Ebben a próbában a fentebb A-val és B-vel jelölt két, találmány szerinti vegyületet használjuk, és ezeket két kereskedelmi termékkel (E és F termék) hasonlítjuk össze, amelyek ismertek antiparkinson hatékonyságukról; ez 60 utóbbi vegyületek a következők: E termék = N,N-dimetil-2-(o-metil-benzhidriloxi)-etilamin (orphenadrin), F termék = l-ciklohexil-3-piperidino-l-fenil-65 -propanol-1 (trihexifenidil). 55 60 2