153970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav-származékok előállítására
153970 A kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban közöljük. II. táblázat A termék jele A B E F DE50 9 9,5 41 175 III. Antidepresszáns hatékonyság Giurgea és munkatársai (Med. Exp. 9, 249—62 [1963]) módszerét alkalmazzuk. A kísérletet hím patkányokon végezzük. 10 mg/kg állattestsúly mennyiségű tetrabenazin adagolása olyan állapotot idéz elő, amely a két óra hosszat tartó megfigyelés alatt azzal jellemezhető, hogy (a) az állatok 90%-a lezárja a szemhéjait, és (b) az állatok 98%-^a nem mutat reagálóképességet. A tetrabenazin befecskendezése előtt 1 órával az állatoknak beadagoljuk a tanulmányozandó terméket. Megállapítjuk a terméknek azt a minimális dózisát (DE50, mg/kg allattestsúly), amelynek esetében az állatoknak legalább 50%-ánál rendessé válik a szemhéjak felnyitása és a reagálóképesség. Ebben a próbában a találmány szerinti A és B termék jelölésű vegyületeket használjuk, és azokat két kereskedelmi anyaggal hasonlítjuk össze (G és H termék), amelyek ismertek antidepresszáns hatékonyságukról; e vegyületek a következők: G termék -— N-(3-dimetil-aminopropil)-iminodibenzil .'(Imipramin) H termék — N-(3-metiIamíno-propil)-iminodibenzil (DMI). Az alábbi III. táblázatban a vizsgált vegyületek aktivitását a DMI aktivitásának %-ában fejezzük ki, hogy jobban kitűnjön a találmány szerinti vegyületek kedvezőbb hatása. Az A termék aktivitása 400%-a a DMI (H termék) aktivitásának, mert az A terméknek megfelelő vegyületből 4,5 mg/kg allattestsúly mennyiség idéz elő ugyanolyan antidepresszáns hatást, mint a H termékből 18 mg/kg állattestsúlynyi mennyiség (18/4,5 X 100 = 400%). III. tá' blázat termék Ativitás, % jele (DMI = 100%) A 400 B 300 G 100 H 100 Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül néhány kiviteli példát adunk meg. 1. példa: 0,1 mól 2-fenil-zf4-etil-penteiioátot oldunk 50 ml vízmentes dimetil^formamidban, és 5 hozzáadunk 0,1 mól nátrium-hidridet 10 ml vízmentes toluolban szuszpendálva. A reakcióelegy hőmérsékletét 80 C°-ra növeljük, majd lassan hozzáadunk 0,11 mól 2-dietilamino-l-klóretánt. A reakcióelegyet 4 órán át 90 C°-on 10 keverjük. Lehűlés után 100 ml toluolt és 100 ml vizet adunk a reakeióelegyhez. Keverés után dekantálunk, és a szerves fázist vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist hígított sósavval extra-I5 háljuk. A savas extraktumot benzollal mossuk, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. Az elegyet benzollal extraháljuk, a benzoics ' extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert le-20 hajtjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 2-[2-(N-dietilamino)-etil]-2--fenil-/!4~etií-pentenoát forráspontja: 118—120 C70,001 Hg mm. 25 2. példa: 0,1 mól 4-dietilamino-2-etil-£enil-butirátnak 75 ml vizes dimetil-formamiddal készített ol::0 datához 0,1 mól nátrium-hidrid toluolos szuszpenzióját adjuk, és a hidrogénfejlődés befejeződéséig 50 Cc -on melegítjük a reakcióelegyet. 40 C°-ra való lehűtés után 0.1 mól propargil-bromidot adagolunk lassan a reakeiőelegy:-< r > hez, és 5 órán keresztül 60 C° hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után vizet adunk a reakeióelegyhez, és benzollal extraháljuk. A benzoics oldatot többször mossuk vízzel, vízmentes nátrium-40 -szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. Az így kapott 2-[2-(N-dietilamino)-etil]-2-fenil-z!4-etil-pentinoát forráspontja: 116—117 45 C7Ű,001 Hg mm. 3. példa: 0,1 mól nátrium-amidnak 100 ml folyékony 50 ammóniával frissen készített szuszpenziójához 0,1 mól 2-(m-metil)-fenil-4-etil-pentenoátot adunk 200 ml vízmentes toluolban. 15 percen át hidegen végzett keverés után az ammóniát lehajtjuk, és a reakcióelegy hőmérsékletét 30 55 C° körüli értékre állítjuk be. 0,11 mól l-klór-2-dietilamino-etán oldatát 50 ml vízmentes toluolban hozzáadjuk a reakeióelegyhez, majd 3 órán át 60—70 C°-on melegítjük. 60 Lehűtés után vizet adunk a reakeióelegyhez, majd a szerves réteget elkülönítjük, és híg (2.5 n) sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot benzollal mossuk, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. Az elkülönülő 65 olajat benzollal extraháljuk. 3
