153951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-bisz-(l'-fenil-izopropil)-piperazin-dihidro-klorid előállítására
3 A piperazin-gyűrű kialakítása célszerűen szerves oldószeres közegben történik. Szerves oldószerként előnyösen toluol, xilol, ciklohexanol végy tetralin alkalmazható. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a klórozásnál alkalmazott 5 közegben végezzük el a gyűrűzárást is. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint a klórozás és kívánt esetben semlegesítés után kapott reakcióelegyet bepároljuk és a fenilizopropilamin, valamint kívánt esetben a savmeg- 10 kötőszer hozzáadása útján oldószer nélkül hajtjuk végre a gyűrűzárást. A gyűrűzárás már viszonylag igen alacsony hőmérsékleten lejátszódik. A reakció hőmérsék- 15 léte az alkalmazott oldószertől függ, így toluolos közegben 115—120 C°, xilol jelenlétében 130—135 C° és oldószer nélkül végrehajtott reakció esetében kb. 180 C°. 20 Az ily módon nyert l,4-bisz-{r-fenilizopropil)-piperazindihidroklorid kívánt esetben átkristályosítással tisztítható. Kristályosítási közegként előnyösen vizes metanolt alkalmazhatunk; egyszeri átkristályosítás már gyógyászati szem- 25 pontból megfelelő tisztaságú anyagot szolgáltat. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy a korábban ismert módszerekhez ké- ;;o pest magasabb kitermeléssel nagytisztaságú 1,4--bisz-j(l'-fenil-izopropil)-piperazindihidrokloridot ad, továbbá az ismert eljárásnál lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten való reagáltatást tesz lehetővé. 35 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa: 40 44,6 g N,N-bisz-(^oxietil)-fenilizopropilamint 250 ml benzolban (vagy toluolban, xilolban, diklóretánban) oldunk, majd sóléhűtés mellett 15—20 C°-on fél óra alatt 45,6 g tionilkloridot 45 csepegtetünk be. A hőmérsékletet a hűtés megszüntetése után óránként emeljük, miközben állandó S02 és HCl fejlődés tapasztalható. A gázfejlődés megszűntével az elegy gyengén forr. A reakcióelegyet 20 C°-ra hűtjük, a ki- 50 váló kristály-szuszpenziót nuccsoljuk és szárítjuk. A termék 53 g, sárga-fehér kristályos, 173—174 C°-on olvadó N,N-bisz^-klóretil)-fenilizopropilamin-hidroklorid. Kitermelés: 90,1%. 55 A fenti termékből 53 g-ot 250 ml benzolban (vagy toluolban, xilolban, diklóretánban) szuszpendálunk, majd 27 ml kb. 20%-os ammóniumhidroxidot adunk hozzá. A só felöl- 60 dódik és a felszabaduló bázis az oldószerbe megy át. Az oldószeres réteget a vizes fázistól elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, izzított nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 65 4 frakcionáljuk. A 160—169 C°/8—9 Hgmm-en kapott főpárlat súlya 37,8 g (kitermelés ' 81,1%). A termék a szabad N,N-íbisz-(^-klóretil)-fenilizopropilaminbázis. Analízis: C% = 26,4 (elm.: 27); N% = 5,4 (elm. 5,4). Törésmutató: nD 20 = 1,5286. A fenti termékből 25,9 g-ot, 13,6 g feniíizopropilaminnal 5,6 g kálciumoxiddal (vagy káliumkarbonáttal) légfürdőn 90 C°-ra melegítjük. A reakcióelegy 140 C°-ra melegszik, majd külső melegítéssel hőmérsékletét 180— 190 C°-ra emeljük és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Erős gázfejlődést észlelünk, az anyag besűrűsödik, majd megszilárdul. A keverőt leállítjuk, a reakcióelegyet 40 C°-ra hűtjük, 150 ml metanolt adunk hozzá, majd 10 percen át forraljuk. A sűrű kristályszuszpenzió oldatba megy, az oldat pH-ját 40' C°-on tömény sósavval l-re állítjuk. Az elegyet 20 C°-ra hűtjük, keverjük, majd nuccsoljuk. A nuccsnedves terméket metanolban 40 percen át forraljuk, az elegyet hűtjük, a kiváló terméket nuccsoljuk és szárítjuk. A termék 28 g, 315—317 C°-on olvadó 1,4-bisz-(l'Hf enil-Jizopropi^-piperazindihidroklorid. Kitermelés: 70,8%. Analízis: Kjeldahl szerint N% alapján 98,4%; tisztaság perklórsavas titrálással: 97,5%; pH — 2,7; és H2 S0 4 = Z x . 2. példa: 25,9 g N,N-bisz-(A-klóretil)-fenilizopropilamint, 14,5 g fenilizopropilamint, 13,8 g káliumkarbonát (vagy kálciumoxidot) és 100 ml toluolt (xilolt, ciklohexanolt vagy tetralint) 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 115—116 C°-on forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, 60 ml metanollal hígítjuk, majd pH-ját sósavval l-re állítjuk. A kiváló terméket szűrjük, metanolban 30 percen át forralva kezeljük, majd lehűtjük és a kiváló terméket nuccsoljuk és szárítjuk. A termék 313—315 C°-on olvadó l,4-bisz-(l'-fenil-izopropil)-piperazin-dihidroklorid. 3. példa: 15 g N,N-bisz-(^-klóretil)-fenilizopropilamin-hidrokloridot 7 g fenilizopropilamint és 10 g kálciumoxidot légfürdőn 70 C°-on megömlesztünk, majd a reakcióelegyet 130—140 C°-on 30 percen át keverjük. Erős gázfejlődés közben megszilárduló sűrű kristálytömeget kapunk. A reakcióelegyet 40 C°-ra hűtjük, majd 80 ml metanolt adunk hozzá, 15 percen keresztül keverjük, pH-ját sósavval l-re állítjuk és lehűtjük. A kiváló nyersterméket nucscsoljuk, metanolban felvesszük és 20 percen 2
