153951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-bisz-(l'-fenil-izopropil)-piperazin-dihidro-klorid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI ÉT ar LEIRAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. XI. 21. Közzététel napja: 1967. III. 22. Megjelent: 1968. I. 15. (OE—67) 153951 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltaláló: Öz Ferenc vegyésztechnikus, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás l,4-bisz-(l'-fenil-izopropil)-piperazm-dihidrokI(M-id előállítására Az l,4-bisz-(l'-fenil-izopropil)-piperazin-dihidroklorid igen értékes trankvilláns és hipotenzív hatással rendelkező, a gyógyászatban felhasználásra kerülő anyag. A vegyület előállítására több eljárás ismeretes. így előállítható fenilizopropilamin és etilénbromid reakciójával (813.473 sz. angol szabadalom), mikoris először N,N'-biszH(fenilizopropil)-etiléndiamin képződik, mely további etilénbromiddal piperazin-gyűrűt zár be. Más eljárás szerint fenilizopropilaminból és etilénoxidból N,N'-bisz^(/?-oxietil)-fenil-izopropilamint képeznek, mely fenilizopropilaminnal 1,4-bisz-j(l '-f enil-izopropil)-piperazint szolgáltat. (149.681 sz. magyar szabadalom). Az ismert eljárások hátránya, hogy magas hőmérséklet alkalmazása szükséges és a kívánt vegyületet alacsony kitermeléssel szolgáltatják. Azt találtuk, hogy a (I) képletű l,4-bisz-(l'-fenil-izopropil)-piperazin-dihidroklorid előnyösen állítható elő a (II) képletű bisz-oxietilamin származék és fenilizopropilamin reakciójával oly módon, hogy a (II) képletű N,ON-bisz-^-oxietil)-fenilizopropilamint tionilkloriddal vagy foszforoxidkloriddal reagáltatjuk, majd az ily módon nyert (III) képletű N,N-bisz^-klór-etil)-fenilizopropilamint izolálás nélkül fenilizopropilaminnal hozzuk reakcióba. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az N,N-biszH(/?-oxietil)-fenilizopropilamint N,N-bisz-(/ö-klóretil)-fenilizopropilaminná alakítva a piperazin-gyűrű meglepő módon alacsony hőmérsékleten és jó kitermeléssel kialakítható. A találmányunk tárgyát képező eljárás sze-5 rint az N,N-bisz-(|ő-oxietil)-fenilizopropilamint először tionilkloriddal, vagy foszforoxikloriddal klórozzuk. A klórozást szerves oldószeres közegben, előnyösen benzolban, toluolban, xilolban, vagy diklóretánban végezhetjük el. A klórozás-10 nál előnyösen oly módon járunk el, hogy a tionilklorid vagy foszforoxilklorid beadagolásánál hűtést alkalmazunk, majd a hűtést megszüntetve a reakció lejátszódik. A reakcióelegy az N,N-bisz-(^-klór-etil)-fenilizopropilamin hidro-15 kloridját tartalmazza, melyet a gyűrűzárás végrehajtása előtt előnyösen a megfelelő bázissá alakítunk. E célra célszerűen ammóniumhidroxidot alkalmazhatunk. A gyűrűzárás a N,N-biszH(i^-klór-etil)— fenilizopropilamin bázisá-20 ból jobb kitermeléssel végezhető el, mint a hidrokloridból; a gyűrűzárási reakció azonban a sósavas só alkalmazása esetén is lejátszódik. A kívánt esetben végrehajtott semlegesítés után kapott reakcióelegyet ezután — az N,N-25 -bisz-(/?-klór-etil)-fenilizopropilamin bázis, illetve hidroklorid izolálása nélkül — közvetlenül gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrűzárást előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként célszerűen kál-30 ciumoxid vagy káliumkarbonát alkalmazható. 153951