153930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok előállítására

153930 10 IH- azepino [4,5- bjindol kristályosodik ki, o. p. 106—108° (lásd 2. példa). Az indol gyűrűzárási reakciót a közbenső termékként képződött fenilhidrazinból kiin- 5 dúlva analóg módon kivitelezhetjük bórtrifluorid-éterát-jégecet helyett polifoszforsavat alkalmazva kondenzálószer és reakcióközeg gyanánt. A reakció erősen exoterm és külső melegítés nélkül zajlik le, mimellett túlhevülés is elő- io fordulhat, amelyet jéghűtéssel kell megelőzni. 4. példa: 14,1 g 1-etil- hexahidro- 4H- azepin- 4-on és 15 14,0 g m-metoxi-fenilhidrazin keverékét 5 percig forró vízfürdőn melegítjük, majd beleöntjük 25 ml konc. kénsavból és 400 ml vízből készített híg kénsavoldatba. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán ke- 20 resztül forraljuk, majd lehűtjük 0°-ra, konc. kálilúggal meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáttal megszárítjuk, ezt követően kis térfogatra bepároljuk. 3-etil- 8 - metoxi- 2,3,4,5- tetrahidro- IH- aze- 25 pino [4,5- b]indol kristályosodik ki, az anyag olvadáspontja 142°. oldatban, majd ehhez hozzáadunk 21,5 g m-klór-íenilhidrazint és az oldatot két órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált ammóniumkloridtól leszűrjük és a szüredéket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk, 20%-os kálilúggal meglugosítjuk, majd az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáttal megszárítjuk, ezt követően szárazra pároljuk, a kapott 41,5 olajos maradékot 200 ml 1:1 arányú benzol-petroléter elegyben feloldjuk és kromatografáljuk olyan oszlopon, melynek töltete 1,6 kg. Brockímann szerint III. aktivitású alumíniumoxid. Az anyagot 1:1 arányú benzol-petroléter eleggyel eluáljuk, először 3 g szennyezést nyerhetünk, ez nem képes kristályosodásra. Ezután benzollal 16 g terméket eluálhatűrik, ez éteres közegben dörzsölésre kristályos formában kiválik. Az anyag 3-etil- 8-klór- 2,3,4,5- tetrahidro- IH- azepino[4,5-b] indol, melynek 120°-on és 134—135°-on kettős olvadáspontja van. 9:1 illetve 7:1 arányú benzol-éter eleggyel további anyag eluálható, amelyből az izomer 3-etil- 10-klór-2,3,4,5-tetrahidro- IH- azepino [4,5- b]indol állítható elő éterből történő kristályosítással, 144—144,5°-on olvadó prizmák formájában. 5. példa: 14 g 1-etil-hexahidro- 4H- azepin- 4-on és 12,2 g m- tolil-hidrazin keverékét 5 percig forró vízfürdőn melegítjük, majd beleöntjük 25 ml konc. kénsavból és 400 ml vízből készített híg kénsavoldatba. A savas oldatot 1 V2 órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, majd 0°-ra lehűtjük, konc. kálilúggal meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáttal megszárítjuk és bepároljuk. 20,2 g olajszerű terméket kapunk, ezt feloldjuk 100 ml forró etanolban, és 100 ml 30°-on telített alkoholos pikrinsavoldattal elegyítjük. A kivált pikrátot leszivatjuk, aceton-metanol elegyből átkristályosítjuk, majd 2:1 arányú aceton-metanol elegyben feloldjuk. Ezt az oldatot 250 g erősen bázisos anioncserélő gyantával töltött oszlopra visszük (Amberlite IRA 400, kloridformában) metanollal utánamossuk és az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 250 ml vízben, az oldatot meglugosítjuk konc. kálilúggal és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáttal megszárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. 3--etil- 10-metil- 2,3,4,5- tetrahidro- IH- azepino [4,5- b] indol kristályosodik ki, olvadáspontja 122—123°. Az anyalúgokat kis térfogatra bepároljuk és petroléterrel elegyítjük, mire 3-etil-8- metil-2,3,4,5-tetrahidro IH - azepino [4,5- b] indol kristályosodik ki, ennek olvadáspontja 83—85°. 6. példa: 21,1 g 1-etil- hexahidro- 4H- azepin-4-ont feloldunk 400 ml hidegen telített etanolos sósav-30 7. példa: a) 14,1 g 1-etil-hexahidro- 4H- azepin- 4-ont feloldunk 250 ml hidegen telített etanolos sósavban, ehhez 15,9 g p -tolil-'hidrazint adunk 35 és az oldatot két óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a kivált ammóniumkloridot leszivatjuk. A szüredéket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 40 konc. kálilúggal meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáttal megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml forró metanolban és telített metanolos pikrinsavoldattal elegyít-45 jük a pikrát-só teljes lecsapódásáig, melyet leszivatunk és aceton-metanol elegyből egyízben átkristályosítjuk (o. p. 178—179°). A szabad bázist úgy nyerjük, hogy a pikrátot előbb az 5. példában leírt eljárással hidrokloriddá ala-50 ki tjük át erősen bázikus anioncserélő gyantával (Amberlite IRA 400 klorid formában), majd a hidroklorid sóból szabadítjuk fel a bázist. A kapott 3-etil- 9- metil- 2,3,4,5 - tetrahidro- IH- azepino[4,5- bjindol éterből tűk for-55 majában kristályosodik, olvadáspontja 116—-117°. Analóg módon lehet előállítani: a) p-klór-fenilhidrazinból kiindulva a 3-etil-60 9- klór- 2,3,4,5- tetrahidro- IH- azepino [4,5- b] indolt, melynek olvadáspontja 116—117°, és b) p-metoxi-fenilhidrazinból kiindulva a 3--etil-9-metoxi- 2,3,4,5- tetrahidro- IH- azepino 65 [4,5- b] indolt, amely 137—138°-on olvad. 5