153930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok előállítására

7 153930 8 A. drazsé-magokat bevonhatjuk pl. tömény cukoroldattal, mely még arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy olyan lakkal, amely valamilyen könnyen illó szerves oldószerben, vagy oldószerelegyben van feloldva. A bevonatokban színező anyagok is lehetnek, pl. a különféle hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetése céljából. A rektális alkalmazásra szolgáló egység pl. szuppozitórium lehet, ez hatóanyagból, vagy annak farmakológiailag megfelelő sójából ós egy semleges zsíralapanyagból áll, de alkalmazhatunk zselatinból készült végbélkapszulákat is, amelyek a hatóanyagot (vagy sóját) megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal (Carbowax) együtt tartalmazzák. Parenterális alkalmazásra, különösen intramuszkuláris injekciókhoz ampullákat készíthetünk, amelyek a hatóanyag vízben oldható sóját tartalmazzák 0,5—5%-os vizes oldat formájában, adott esetben stabilizálószerekkel vagy pufferanyagokkal kombinálva. A tabletták és drazsék előállítását példázza a következő gyártási előírás: a) 250 g 3- etil-6- benzil-9- klór- 2,3,4,5- tetrahidro- 1H- azepino [4,5- b] indolt elekeverünk 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel. A keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán granuláljuk. Az anyagot megszárítjuk, majd hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot. A keverékből 10 000 db egyenként 100 mg-os tablettát préselünk 25 mg hatóanyagtartalommal. A tablettákra a finomabb adagolás megkönnyítésére kívánt esetben rovátkákat is préselhetünk. b) 250 g 3-etil- 6 -benzil- 9 -klór- 2,3,4,5-tetra- hidro- 111- azepino [4,5- b] indolból, 175,90 g laktózból, 10 g sztearinsav alkoholos oldatával granulátumot készítünk, ezt szárítás után 56,6 g kolloid sziliciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal elkeverjük és 10 000 db drazsémagot préselünk belőle. A drazsémagokat 522,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellakkból, 10 g arab gumiból, 215 g tálkáimból* 15 g kolloid sziliciumoxidból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készített sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A következő példák az új I. általános képletű vegyületek előállítását közelebbről megmagyarázzák anélkül azonban, hogy a találmányt magát e példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: a) 150 ml abszolút etanolt külső jeges hűtés közben hidrogénkloridgázzal telítünk, majd ebben feloldunk 14,85 g 1-metil- hexahidro- 4H-azepin- 4-ont. Ezután 12,65 g fenilhidrazint adunk az oldathoz és 40—50 °-ra melegítjük, amikoris a reakció során képződött ammőniumklorid kiválik. A reakciókeveréket ezután további 2 órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml vízben, a vizes oldathoz 20%-os kálilugot téve meglugosítjuk és négy ízben egyenként 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáttal megszárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Nyers 3-metil- 2,3,4,5- tetrahidro-IH-azepino [4,5- b]indol kristályosodik ki, ezt éterből egyízben átkristályosítjuk és ily módon 163—165° olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. b) Analóg módon m- klór-fenilhidrazinból kiindulva 8-klór-3-metil- 2,3,4,5- tetrahidro- 1H-azepino[4,5-b]indol és 10-klór-3-metil- 2,3,4,5-tetrahidro- 1H- azepino [4,5- b] indol keverékét kapjuk, melyet a későbbiekben (a 6. példában) leírt módszerrel elválasztunk. c) m-tolil-hidrazinból 3,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino [4,5- b] indol és 3,10-dimetil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-azepino [4,5- b] indol keverékét; d) p-klór-fenilhidrazinból 9-klór-3-metil- 2,3,4,5-tetrahidro- 1H- azepino [4,5- bjindolt és e) p-tolil-hidrazinból 3,9-dimetil-2,3,4,5- tetrahidro-lH- azepino [4,5- bjindolt állíthatunk elő. 2. példa: 36 g 1-etil-hexahidro- 4H- azepin-4-on és 28 g fenilhidrazin keverékét 5 percig melegítjük forró vízfürdőn, majd 65 ml konc. kénsav 1000 ml vízzel készített oldatához adjuk hozzá. Az oldatot ezután 1 óra időtartamra 100—110°-on hevítjük, jéghűtéssel lehűtjük, konc. kálilúggal rrieglugosítjuk és három ízben egyenként 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat náíriumszulfáttal megszárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H- azepino[4,5- b] indol kristályosodik ki, o. p. 106—108°. Az anyalugokat Brockmann szerint I. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és ily módon továbi reakcióterméket nyerünk ki benzolos eluálással. 3. példa: 5,65 g 1-etil-hexahidro- 4H- azepin-4- on és 4,3 g fenilhidrazin keverékét 5 percig forró vízfürdőn melegítjük, majd 20 ml jégecetben oldjuk és 4,2 g bórtrifluorid-etiléterát hozzáadása után lassan felmelegítjük. Mintegy 100° fürdőhőmérsékletnél kezdődik a reakció, amelyet az oldat felforrása jelez. A reakció teljessé tétele céljából az oldatot V2 órán keresztül 140°-ra hevítjük. Az anyagot ezután lehűtjük, a kivált ammónia-bórfluorid-komplexet le~ szivatjuk, a szüredéket 100 ml vízzel hígítjuk, jéghűtés közben konc. ammónia oldattal meglugösítjuk eis három ízben egyenként 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáttál megszárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. 3-etil-2,3,4,5- tetrahidro -lü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4