153930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok előállítására

5 riumbórhidrid jelenlétében szerves oldószerben, mint pl. rövidszénláncú alkoholokban és éterekben (pl. dietiléter, tetrahidrofurán, vagy dietilénglikol- dimetiléter). Az I. általános képletű vegyületek, de külö- 5 nősképpen az I. a. képletű vegyületek — utóbbiban X, Z és R2 a fentebb említett jelentéssel rendelkezik, IV rövidszénláncú alkilgyököt előnyösen metilgyököt vagy etilgyököt jelent —, erős hisztaminellenes hatással ren- 10 delkeznek, ezen túlmenően néhány vegyületnek értékes köhögéscsillapító tulajdonsága is van. Ezeket a vegyületeket valamint nem toxikus sóikat tehát allergiás megnyilvánulások (pl. Asthma bronchiale, szénanátha) keze- lg lésére, valamint köhögés csillapítására alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított és az alábbi felsorolásban foglalt vegyületeket: 20 I. 6-benzil - 3 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro -- 1H - azepino [4,5 - b] indol, II. 3- etil - 6 -benzil- 2,3,4,5 - tetrahidro -1H-azepino [4,5- b] indol, 25 III. 3- etil- 6- benzil- 9- metil- 2,3,4,5- tetrahidro - 1H- azepino [4,5 -bjindol, IV. 3- etil- 6- benzil- 9- klór- 2,3,4,5- tetrahidro- 1H- azepino [4,5- b] indol, V. 6- benzil- 9- klór- 3- metil- 2,3,4,5- tetra- 30 hidro- 1H - azepino [4,5- b] indol, VI. 3- metil- 6- (alfa-pikolil)- 2,3,4,5- tetrahidro- 1H - azepino [4,5- b] indol farmakológiailag összehasonlítottuk a 721.171 35 sz. angol szabadalomban leírt alábbi hisztaminellenes hatású vegyülettel: VII. 5- benzil- 2 -metil- 2,3,4,5- tetrahidro-1H- pirido [3,4- b] indol. 40 Az irodalomban leírt standard-módszerekkel egyfelől meghatározzuk a hisztamin ellenes hatást (W. Theobald et al. Arch. Int. Pharmacodynam 148, 578, 1984.), másfelöl a hiszta- 45 min által kiváltott bronchus-görcsöt antagonizáló hatást (Kallas és Pagal, Acta Med. Scand. 91, 1937. 292 és W. Theobald et al. loa dt.). A vizsgált vegyületeket hidrokloridjaik vizes oldata formájában alkalmaztuk, a kísérleti 50 eredményeket táblázatban foglaltuk össze, ahol az utolsó oszlopban az egereken intravénás adagolással meghatározott akut toxicitást tüntettük fel, A „hisztamin ellenes hatás" rovatban levő számok a szubkután alkalmazott 55 DE50 adatot tüntetik fel, azaz azt a dózist mg/kg-ban kifejezve, amelynél a kísérleti állatok 50%-ban túlélték a hisztamin intravénásán adagolt halálos adagját. A ,,'bronchus-görcs" oszlopban levő számok 60 azt a szubkután alkalmazott dózist jelentik mg/kg-ban kifejezve, amely a kísérleti állatokon észrevehetően meggátolta a hisztamin aeroszol belégzése által kiváltható bronchusgörcs létrejöttét. 65 Hisztamin Toxicitás gyület ellenes Bronehus-DLso hatás görcs egéren I. 0,05 0,03 50 II. 0,38 0,1 29 III. 0,13 0,03 35 IV. 0,14 0,06 58 V. 0,10 0,03 48 VI. 0,03 0,03 29 VII. 0,28 0,3 42 A fentiekből világosan kitűnik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek (I—VI) farmakológiailag jelentősen felülmúlják az ismert (VII) vegyületet. Azok az I. általános képletű vegyületek, melyek az I. a. általános képlet értelmezési tartományán kívül esnek, intermediereknek tekintendők. Az új indolszármazékok gyógyászati célokra perorálisan, rektálisan és parenterálisan egyaránt alkalmazhatók. A napi adag a szabad bázisból, vagy annak nem toxikus sójából felnőtteknek általában 2—100 mg, előnyösen 5—50 mg. A megfelelő gyógyszerkészítmény lehet pl. drazsé, tabletta, kúp vagy ampulla, ezek hatóanyagként előnyösen 2—25 mg-nyi mennyiségben valamely a találmány szerint előállított indolszármazékot vagy annak nem toxikus sóját tartalmazzák. A találmány szerint előállított bázisos vegyületek nem toxikus sói alatt olyan savakkal képezett sókat értünk, amelyeknek anionjai a szóba jöhető adagolás mellett farmakológiailag elviselhetők, azaz nincs toxikus hatásuk. Előnyös továbbá, ha ezek a sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Ilyen nem toxikus sókként pl. a hídrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsawal, foszforsavval, metánszulfonsavval etánszulfonsawal, béta-hidroxietánszulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, oxálsawal, borostyánkősavval, fumársawal, maleinsawal, almasawal, borkősavval, citromsawal, benzoesavval, szalicilsavval, fenilecetsavval, mandulasawal, embonsawal és naftalin-l,5-diszulfosawal, valamint egyéb savasán reagáló anyagokkal, mint pl. 8-kIór-teofillinnel képezett sók jöhetnek tekintetbe. A perorális alkalmazásra szolgáló adagolási egység (drazsé vagy tabletta formájában) hatóanyagként előnyösen 1—90%-ot tartalmazhat valamely I. a. képletű vegyületből, vagy annak nem toxikus sójából. Előállításuk során a hatóanyagot kombinálhatjuk pl. porszerű szilárd hordozóanyagokkal (mint amilyen a laktóz, szaccharóz, szorbit, mannit), keményítőkkel (mint pl. burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin) továbbá lamináriavagy citruspulp-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben simítószereket mint pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolc»kat (Carbowax-ok) is alkalmazhatunk. 3