153929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált heterociklusos vegyületek előállítására
5 153929 amido-4-klór-benzoil) -ibenaoesaiv, o^(3-szulí amoil-4-klór-benzoil)-<benzoesav, o-(2,4,6-trimetil-benzoil)-benzoesav, 2-naftoil-benzoesav, o-benzoil-benzoesav^metilészter, 3-klór-3-fenil-ftalid, 3-metoxi-3-fenil-ftalid, 3^eeitoxi-3-fenil-ftalid. A (IV.) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokra példaként a következőket említjük meg: 2-amino-etántiol, l-amino-2-propäntiol, 2-amino-l-propántiol, l-amino-2-metil-2--propántiol, l-amino-i2-butántiol, o^amino-ben~ zoltiol, o^amino-tiofenol), 3-amino-l-propántiol, 2-amino-3-4>utántiol és 2,2-dimetil-3-amino-l-propántiol. A találmány szerinti új vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy valamely, a (IV). általános képletnek megfelelő amint oldószer nélkül, vagy valamely oldószer, mint toluol, klórbenzol, xilol, o-klórtoluol, o-diklórfcenzol vagy amilalkohol jelenlétében, kb. 100— 250 C° hőmérsékleten, valamely (II) és/vagy (III) általános képletű ketokarbonsawal, vagy annak valamely származékával reagáltatunk. A találmány szerinti kondenzációs reakció egy H—X általános képletű vegyület ekvi:moleku» láris mennyiségének ' ós víznek a léhasadása közben megy végbe; a reakciót adott esetben vízlehasítószerek, pl. cinkklorid hozzáadásával, vagy pedig a reakció során felszabaduló víz ill. alkanol vagy ecetsav azeotrop ledesztillálásával segíthetjük elő. A találmány szerinti eljárással egyszerű módon és rendszerint jó termelési hányaddal nyerhető új vegyületek meglepő módon értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen gyulladásgátló, narkózisfokozó, antikonvulzív és analgetikus (fájdalomcsillapító) ha[t(ásuk jelentős, emellett toxikusságuk viszonylag csekély. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek gyulladásgátló hatása pl. az állatkísérletek során előidézett formalin-peritonitis elleni hatásukban mutatkozik meg. 200 mg/kg testsúlynak megfelelő orális adagok patkányon pl. a 9b-fenil-2,3-dihidro-tiazoío[2,3Ha]-izoindol-5(9bH)-on, 9b-(p-tolil)-2,3-dihidTo-tiazolo(2,3-a]izoindol-5(9bH)-on és 9b-(p-m'etoxi-fienil)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3--a]izomdoi-5(9bH)-on esetében az exsudatio több mint 45%-os csökkenését idézik elő, a kezeletlen állatokkal végzett ellenőrző kísérlethez viszonyítva. Hasonló kedvező eredményeket mutatnak pl. a formalin-ödéma és a fehérje-ödéma (patkányok lábán) befolyásolására, valamint a kísérleti granulómák gátlására, valamint a lázcsökkentő hatásra vonatkozólag patkányokon végzett kísérletek is. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek gyógyászati alkalmazása főként orális vagy rektális úton történhet, vizes oldatok, valamint oldásközvetítő- és/vagy emulgálószerefc segítségével előállított diszperziók alakjában azonban parenterálisan is beadhatók ezek a vegyületek. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeiket, különösen azokat, amelyek R helyén hidroxil- vagy amino-csoportokkal helyettesített csoportokat tartalmaznak, közbenső termékekként is felhasználhatjuk pl. további farmakológiai szempontból értékes anyagok előállítására. 5 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmér-10 sékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A „részek" súlyrészeket jelentenek, ezek úgy aránylanak a térfogatrészekhez, mint g:cm3 . 1. példa: 15 22,6 rész o-foenzoil-benzoesav és 9,4 rész 2-amino-etántiol elegyét nyílt lombikban 1 óra hosszat hevítjük 150° hőmérsékleten. Lehűlés után a nyers terméket benzolból átkris-20 tályosítjuk. Ily módon 9b-fenil-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-ont kapunk, amely 104—106°-on olvad. (IX. képlet.) A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő. az alább felsorolt további hasonló vegyületek 25 is: a) 9b-(p-metoxi-nfenü)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-on, op. 86—88°, előállítva o-(p'-anizoil)-benzoesavból és 2-amino-etán-20 tiolból; b) 9b-(p-klór-fenil)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-on, op. 125—129°; c) 9b-(p-bróm-fenil)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-on, op. 145—156°; 35 d) 9b-(p-fluor-fenil)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]-izoindol-5(9bH)-on, fp. 190—200/0,005 mm Hg. amorf; e) 9b-(p-tolil)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-on, op. 85—86°. 40 2. példa: 26,2 rész o-p'-klórbenzoil)-benzoesav és 12,8 rész o-amino-benzoltiol (o-amino-tiofenol) ele-45 gyét 200° hőmérsékletre hevítjük és 1 óra hoszszat ezen a hőfokon tartjuk. Lehűlés után a kapott nyers terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon a (X) képletű 4b-(p-klór-fenil)-izomdolo[l,2-b]benzotiazol-ll(4bH)-ont kap-50 juk, amely 200—201°-on olvad. 3. példa: 24,2 rész o-(m'4iidroxi-benzoil)-benzoesav és 55 7,7 rész 2-amino-etántiol elegyét 200 tf. rész klórbenzollal felforraljuk. A reakcióelegyből lassan klórbenzolt desztillálunk le a reakció folyamán felszabaduló vízzel együtt, míg a kondenzációs pont kb. 1—2 óra múlva 130°-ig nem 60 emelkedik. A lehűlés után a terméket petroléter hozzáadásával lecsapjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a (XI) képletű 9b-(m-hidroxi-fenil)-2,3-dihidro-tiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-ont kapjuk, amely 185—187°-on 65 olvad. 3
