153923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkenilfenoxi-izopropilaminok előállítására
13 vizsgált vegyület munka közbeni csökkentette a szív szimpatikus tónusát anélkül, hogy a munkateljesítésre való fizikai képességet jelentősen gátolta volna. 5 19. példa: Egy vizsgálati férfin tanulmányoztuk orálisan adott lJ(o-aillilfenoxi)-2^Md, roxi^3-Í2opnopilatmino-propán-hidrokloridnafc és propranoílolnak 10 a hatását. A vizsgálatokat egy egyénen fekvő állapotban végeztük, miután az kísérlet előtt 15 óna hosszat koplalt. A szisztolés és diasztolés vérnyomást a felsőkarra helyezett vérnyomásmérővel feljegyeztettük, és a pulzusszámot 15 elektrokardiograim alapján észleltük. Először feljegyeztük izoprenalin (0,04 [xg l-izoiprenalinszulfát/fcg testsúly percenként) és epinefrin (0,2 /Mg 1-epinefrinlklorid/kg testsúly percenként) intravénás infúziójának a hatásait, 20 amelyeket a kísérlet első 5 percében adtunk be. Ezután beadtuk a kísérleti vegyülietet (0,5 mg/kg 100 'ml vízben oldva). Az izoprenalin infúziót és az epinefrin infúziót 30 és 80 perccel, illetve 55 és 60 perccel a kísérleti vegyület 25 beadása után megismételtük. Sem a Propranolol, sem az l-(o-allilfenoxi)-2^hikJraxi-!3-iaoiprcipSlamino^propán-hiidíoiklorid nem okozott semmiféle szubjektív tünetet. Nem tapasztaltunk változásokat az alap pulzusszám- 80 ban és & vérnyomásban l-)(o-allilfenoxi)-2-(hidroxi-3-izopropilamino-propánhidrokilorid be1-adása után, de az izoprenalin hatása a pulzusszámra; és a vérnyomásra csökkent, ha a beadás afkár 30, a/kár 80 perccel az l-(o-alliIfen- 35 oxi)-2i-hi(iroxiJ3-izo!propilaiminoHpropán--hidix>klorid beadása után történt. Az epinefrinre való reagálás átalakult bradikardia által kísért tiszta presszonhatássé. 40 20. példia: Négy egyénien kettős vakpróbát végeztünk orálisan adott l-(oMallilf enoxi)-2-hidroxi-3-izopropiliamino-^propián-hidroikloriddal és egy pia- 45 eóbóval. Minden egyénnel két kísérletet végeztünk. Az egyik esetben két tablettát aduink be 20 mg vizsgálati anyaggal,, a másik esetben két azonos plaoéibó tablettát. Az egyének, akik 1,5—12 árával a kísérlet kezdete előtt könnyű 50 táplálékot fogyasztottak, hátradőlt helyzetben voltak az antekubitális vénáiba 'bevezetett műanyag tűvel. A szisztolés és diasztolés vérrtyomást a szokásos módon feljegyeztük. A pulzusszámot állandóan etektrodiagram alapján re- 55 gisztráltuk. 30 peroes pihenés után megkezdtük a kísérleteket, amikor is a vérnyomást 20 percen át 2—5 percenként feljegyeztük, Ezután 1-izoprenalint adtunk be intravénásán 5 percen át mo- 60 toros hajtású fecskendővé!! 0,02 /j,g 1-izoprenalinszulfátot/kg testsúly percenként 0,1% aszfcorbinsavat tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban oldva 1 ml/min sebességgel. A vérnyomást és a pulzusszámot az ; nfuz;ió közben, majd 65 23 14 utána 5 percig percenként és végül 5 percenként feljegyeztük. 25 perccel az izoprenalin infúzió befejezése után 2 tabletta vizsgálati vegyületet és két placéfoót összesen 10 ml vízzel orálisan beadtunk. 45 perccel később, majd minden 45 percben izoprenalint adtunk be. Az utolsó infúziót 3 órával a tabletták beadása után adtunk. Ezekben a kísérletekben a vérnyomás és ,a pulzusszám nyugalmi értékei a vizsgálati vegyület bevétele előtt mind a 4 egyénnél valamivel nagyobbak voltak az első kísérletben, mint a másodikban. Ezek a különbségeik idegfeszültségen alapulhatnak, amit a vizsgáló tapasztalatlansága okozhatott. A pulzusszám, nyugaloméban csökkenő hajlamot mutatott a vizsgált vegyület beadása után, de ugyanez a hatás mutatkozott a piacéiba kísérletekben is. Az eredményekből kitűnik, hogy a vizsgált vegyület nem változtatja meg észrevehetően a vérnyomás és a pulzusszám nyugalmi értékeit. Három egyénnek normális elektrokairdiogram komplexe volt a szer 'bevétele előtt és után is. Az egyik egyénnek korábban, gyakran extraszisztoléja volt feszültségi időszakokban. Gyakran egyes monovokális ventikulárextraszisztóléja volt az egész első kísérlet alatt, mind a kísérleti vegyület beadása előtt;, mind azután. Az első izoprenalin-infuzáó közben ezek esaknem teljeséül eltűntek, közvetlenül utána azonban ismét megjelentek. A kísérleti vegyület beadása után a gyakoriságúik egyértelműen csökkent. Izoprenalin intravénás infúziója a szisztolés; vérnyomást növelte, a diasztolés vérnyomást csökkentette és növelte a pulzusszátmot. Az izoprenalin-infuzió közben minden egyénnek kenernetlen szívdobogása és lüktető fejfájása volt a pulzussal egy ütemben, a legkellemetlenebb mértékben az infúzió utolsó pereeilben. A vizsgálati 'Vegyület beadása után az izoprenalin hatások a vérnyomásra és a pulzusszámra észrevehetően csökkentek. Az izoprenalin okozta szubjektív benyomásokat a vizsgálati vegyület csaknem vagy egészen megszüntette. Amikor placébókat adtunk be, az objektív és szubjektív reakció az ismételt izoprenalin-infúzióra nem változott észrevehetően az egész vizsgálat alatt. Nem tapasztaltunk nem kívánatos mellékhatásokat. Két egyén sürgős vizelési szükségletet jelentett 1 órával a vizsgálati vegyület beadása után, a másik kettő pedig közvetlenül a vizsgálati vegyület beadása után nagy mennyiségű vizeletet ürített. Azokban a kísérletekben, amelyekben placébót adtak be, nem tapasztaltak ilyen hatást. 21. példa: Az 1%-os l-<(o-allilfenoxi)-2-hidroxi-3-izopro^ pilamino-propánhidroklorid raoém keverékének és izomerjeinek a helyi érzéstelenítő hatását két egészséges önkéntesen vizsgáltuk. Lidokaint (a-dietiliamino-,aceto-2,6-xi;lidid) hidroklo-7
