153904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-A-nor-B-homo-szteroidok előállítására
153904 8 Az anyalúgból szililkagélen, benzol és eíílaoetát 95 :5 arányú elegyével történő kromatografáMs útján további 3,59 g mennyiségben nyerhetjük ugyianezit a vegyületet. A további kromatogramm-fraklciókból, éter, aceton és metanol elegyéből történő étkristályosítás után 5,7 g tiszta S-oxo-fi^acletoxi-A.-Jnor-iB-hcimo-kols.sz'bánt kapunk, amely lil5°-on olvad. Ez a vegyülel, alumínkimoxidon adszorbeáltatva 1 mól ecetsavét veszít és /í5 -3-oxo-A-nor-'B-homo-l ko:l'eszténné alakul át, amelyből a fentebb megadott körülmények között történő hidrogéneaéssel szintén a fenti telített S-oxo^-A-nor-B-homo-kolesztánit kapjuk 80%-ois termelési hányaddal. 7,7 g 3-<»:o-A^no:r-jB-homo-kole3z;tá.n, 23,0 g hidroxiüamm-hidroklorid és 23,0 g nátriumacetát 380 ml metanollal készített szuszpenzió ját keverés közben 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután vízsugár-vákuumiban részlegesen bepároljuk, vizet adunk hozzá és a levált terméket; szűréssel elkülönítjük. A terméket; netilenkloridban oldjuk, az oldatot raátriumszuMáton szárítjuk és vízsugár-vákuumlban bepároljuk. A maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 6,72 g tiszta 3-oximino-A-nor-B-homo-kolesztánt kapunk, amely 180—181°-on olvad. 2. példa 3,0 g 3-amino-A-nor-Bjhomo-kDlesztán-aoetátot (amely az 1. példában leírt módon állítható elő) 50 ml 98%-os hangyasávban oldunk, az oldathoz 50 ml 40%-os formaldehidet adunk és az elegyet 3,5 óra hosszat hevítjük 100° hőmérsékleten. Ezután lehűlni hagyjuk: a reakcióéie^ gyet és keverés közben 500 ml jeges vízbe öntjük, majd keverés és hűtés közben, kis adagokban 65 g nátriumhidroxidot adunk hozzá, a kapott szuszpenziót éterrel extaatháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, a mosóvizleket is éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfát és nátriumhidroxid segítségével szárítjuk. Az oldatot azután vízsugár-vákuumban bepároljuk és a maradékot éter és aceton elegyéből átoldjuk. Ilymódon 2,24 g tiszta S-dimetilamino-A-nör-B-homo-kölesztánt kapunk, amely 72—73°-on olvad. 3. példa 400 mg S-ia'rnin.o-AHnor-B-homo^kolesztán-acetátot (amelyet pl. az 1. példában leirt módon állíthatunk elő) 50 ml vízben oldunk és .az, oldathoz erősen bázisos reakcióig 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk. Az elegyet éterrel 'extraháljuk; az éteres oldatból 340 mg színtelen olajszerű terméket kapunk, amely lassan kikristályosodik. Az így kapott 3^amino^A-nor-B-ihomo-kolesztánt további 'tisztítás nélkül 3 ml ecetsavanhidridben szuszpendáljuk és az elegyet 20 percig hevítjük 70° hőmérsékleten. A szokásos módon történő feldolgozás után 200 mg színtelen olajszerű terméket kapunk. Ezt vékonyrétegű kromatográfiával, benzol és metanol 8 :2 arányú elegyével vizsgálva tiszita 3-^acetilamino-A-nor-B-homo-kolesztánfcént azonosíthatjuk, 5 amely az infravörös színképben többek között 2,95, 6,00 és 6,65 mikronnál mutat savakat. E vegyületet Htiumaíumíniumhidriddel betrarhidrofuránban redukálva, 3-etilanüno-A-nor-B-homo-kolesztánt kapunk termékként. 10 . 4. példa 1,0 g 3"a"-hidroxi-A-nor~B-ho'mo~kol-esztánt 5 ml piridinben oldunk és az oldathoz 1,0 g 15 p-toluolszulfokloridot adunk. A reafceióelegyet 18 óra hosszast hagyjuk 20° hőmérsékleten állni, majd a szokásos módon dolgozzuk fel, amikor is 1,2 g nyers tozilátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül, 15 ml dimetilamin bozzáadásá-20 val, autoklávban 8 óna hosszat hevítünk 100° hőmérsékleten. A dimetilamin feleslegéit azután elpárologtatjuk, a maradékot éberrel felvesszük, a szokásos módon szétválasztjuk bázisos és semleges részre és a bázisos nyers ter- ' 25 mékiből kristályosítás útján 450 mg tiszta 3~dime!tilamino-A-mor~B-homo^koleszltánt kapunk, amely 70—72°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulíáanyagkíánt felhasználásra kerülő 3"a"-hidroxi-A-nor-B-ho£0 mo-fcolesztán az alábbi módon állítható elő: 250 mg litiumalumíniumhidridet 25 ml absz. tetrahidroifuránfoian szuszpendálunk ás e szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetjük 500 mg 3-ox'O-A-tnor-B-homo-Jkolesztiánt 25 ml 35 tetráhidrof uránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alaüt, majd a redukálószer feleslegét hűtés közben, klb. —5° hőmérsékleten, 0,6 ml víz és 5 ml tetrahidrofurán elegyének hozzáadása 40 útján elbontjuk. A reakcióelegyhez 6,0 vízmentes nátriumszulfátot adunk és a szervetlen részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrőn maradt szilárd anyagot tetrahidrofuránnal és éterrel utánamossufc, majd az, egyesített szűredéfcet 45 vízstugár-vákuuniban bepároljuk. Ilymódon 510 mg nyers terméket kapunk, .amelyet 2,5 g szilikagélen történő kromatogralfálás útján két vegyületté választhatunk szíét. Benzollal történő eluállással 244 mg 3"#"-hidroxi-A-nor-B-50 -homo-kolesztánt kapunk, amely aostonböl történő átkristiáílyosítás után 99—100° olvadáspontot mutat. Benzol és etilacettát 95 :5 arányú elegyéhez 55 történő eluálás útján kapjuk semleges frakciók mellett a másik terméket: 50 mg 3"a"~ -hidTOxi-HA-noir-B-homo-kolesztánt, amely acetonból történő áitkristályosítás után lil6°-an olvad. 60 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-amino-65 -A-nor-B-h'Oino-szteroidok — e képletben 4
