153901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
153901 A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint R2 helyén nem hidrogenolizálható csoportot tartalmazó I. képletű alkanolamin-iszármazékofc oly módon állíthatók elő, hogy III. képletű vegyületeket (mely képletben R2, R 3 , R 4 és A jelentése a fent megadott és R6 hidrogenolizál'híató csoportot jelent) hidro>genolizisnek vetünk alá. R6 jelentése előnyösein benzol-csoport. A hidrogenolizist például karbalikus iiidrogénezéssel végezhetjük el, célszerűen szénhordoizóra lecsapott palládium katalizátor jelenlétében, inter hígítóvagy oldószerben például etanolban. A raakció savas katalizátorral, például oxálsavval gyorsítható és teljesebbé tehető. Az utóbbi eljárásnál kiindulási anyagként használt vegyületek iá megfelelő, R4 helyén hidrogént tartalmazó vegyület R4 —OH képletű savból derivált acilező szerrel történő acilezéssei állíthatók elő (mely képletben R4 jelentése a fent megadott). Azt találtuk továbbá, hogy a I. képletű alkanotlaminók észterei előállíthatók a megfelelő nem. észterifikált alkanolamin savakkai képzett sóiból acilező szerekkel. Acilező szerként alifás karbonsavak, például legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavak savhalogenidjei v.agy anhidridjei alkalmazhatók,. Előnyös acilezősaernek bizonyult az ecetsavanhidrid és a hexanoilklorid. Az acilezést hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. Savanxhidriddel való aeilezés. esetén oldó- vagy hígítószerként előnyösen a savanhidridnek 'megfelelő sav alkalmazható!. Azt találtuk továbbá, hogy az alkanoíbminok: oxszoilidin^származékai előállíthatók oly módon, hogy a megfelelő I. képletű alkanolamin-származékot, vagy annak savakkal képzett sóit R3— —iCHO képletű aldelhiiddel reagáltatjuk (mely képletben R5 jelentése a fent megadott). A reakciót oldó- vagy hígítószerben, például metanolban, előnyösen katalizátor, mint sósav, ecetsav vagy jód jelenlétében hajthatjuk végre és melegítéssel tehetjük gyorsabbá és teljessé. A reakciónál képződő vizet előnyösen valamely megfelelő oldószerrel, például benzoliM, toluollal, kloroformmal végzett azeotrop desztilláciöval távolíthatjuk el, vagy vízimegkötő szerrel, például vízmentes káliumkarbonáttal köthetjük meg. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított alkanolamin-szarmazefcok —, mint azt már fent ismertettük — a gyógyászatban szívbetegségek megelőzésénél vagy kezelésénél nyerhetnek alkalmazást. A I. képletű alkanioüiamin-származékökat, azok észtereit, aildeühidékkel képzett kondenzációs termékeit, a fenti vegyületeik savakkal képzett sóit vagy e vegyületek: keverékét hatóanyagként, toivábbá igyógyászatilag alkalmas hígító vagy hordozó anyagokat tartalmazó készítmények a gyógyászatban felhasználhatók. A készítmények például tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor stb. formájában szerelhetők ki. 6 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületeket humán célokra orálisan 20—400 mg napi dózisban, 4—6 óránkénti adagolásban, vagy intravénásán 1—20 mg napi dóa zisban adagolhatjuk. Az előnyös orális adagolás 10 vagy 40 mg hatóanyagot tartalmazó tablettáik vagy kapszulák formájában történik. Az intravénás adagolás előnyösen az alkanolamin-származékok nem toxikus savakkal képzett sóinak 10 0,06'—1 vegyes %, előnyösen 0,1 vegyes: % mennyiségét tartalmazó, steril vizes oldatokkal foganaiosí tható. Eljárásunk: további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a pél-15 dákra koriátoznók. A példákban szereplő valamennyi rész-mennyiség alatt „súly-rész" értendő. 20 1. példa 0,5 rész l-i(4-jTi!etáns:zülfoniljamido^fienoxi)~3--(N-benzil-izoipropilamino)-2Hpropaniol, 0,3 rész, szénhordozóra lecsapott, 5%-os palládium katalizátor és 20 rész etanol elegyét 100 atm. nyomá-25 son szobahőmérsékleten rázógépen hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. A reaikcióefegyet szűrjük: és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter (fp. : 60—80 C°) elegyből átkristáilyoi0 sítjuk. A termiek 126—128 C°-on olvadó l-(4--)mietánszu.lfoniliamido-fienioxi)-3^izopiropiliaminioir -2-propanol. A kiindulási anyagként használt l-(4-m;etánszulfonila:mid!C^eniozi)H3-j (Ni-benziMz>opropii!ami-' j5 noi)J2^propaniol az alábbi módszerrel állítható elő: 21 rész l-j(4-nitroKfenioxi)-2,,3-epoxi^propán és 14,9 rész N-benzil-izopropilamin elegyét 2 óráin át 100 C°-on melegítjük. A kapott elegyet 10Ö 40 rész etilacetátban oldjuk, majd éteres sósavoldattal megsiavanyítjuk:. A naakcióelegyet szűrjük, a szűrőn maradt anyagoit etiliaoetáttal mossuk. A termék 1-^(4-nitro^fenoxi)J 3i4(N-benzU^izioiprop , i)-am , ino)-2^pro-45 panol-hidrokl'orid, op.: 147—148 C°. A fenti sósavas sóból 11,4 részt visszafolyó hűtő mellett történő forralás közben 30 rész vaspor, 120 rész etanol és 0,5 rész sósav gyorsan kevert elegyéhez adunk. A reafccióelegyet keverés köz-50 ben-visszafolyó hűtő mellett 4 órán keresztülforraljuk, a forralás első órájában 0,5. rész tömény sósavat adagolunk be. Az1 elegyhez ezután 4 rész 10 n vizes nátriumhidnoxidoldatot adunk éis a forró elegyet leszűrjük. A szűrletet 55 vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. A termék l-(4-amino~fenoxi)-3-J(:N-benzil~izoproipilammo)^2-pr!cipanol, forráspont: 198—200 C°/0,15 Hgmm. >A fenti vegyületből 2,5 részit 40 rész éterben 60 szuszpendálunk, rmajd 15 C°-on 0,i84 részt mertánszulfonilklorid és 20 rész éter elegyét, adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2i órán át keverjük, az éteres fázist dekantáljuk, majd vákuumban, szárazra pároljuk. A maradékot 20 rész vízben 65 oldjuk, az oldat, pH-ját l-es értékre, állítjuk.
