153890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására

153890 8 Ha a különböző készítmények hatékonyságát a 3. sz. vegyület (Perphenazin) hatékonyságára vonatkoztatjuk, akkor azt állapíthatjuk meg, hogy a találmány szerint előállítható 1. sz. vegyület csaknem háromszoros hatákonysággal 5 rendelkezik, mint a Perphenazin. 4. sz. vegyülettel, vagyis Chlorpromazin-nal szemben a találmány szerint előállító készítmények kb. 8,5 —• ill. háromszor erősebb hatékonysággal rendelkeznek. 10 b) A narkózisnyujtó hatást egereknél vizsgáltuk. A kísérleti állatok a készítményeket intraperitoneárlisan kapták, majd 30 perccel kenőbb intravénásán 68 mg/kg Hexobarbital-natriumsóval lettek kezelve. A narkózis időtarta- 10 mának kritériumaként a megfordulás; reflex újra való fellépését állapítottuk meg. (3. táblázat.) 3. táblázat: 20 d) A hányásgátló hatást kutyák Apomorphin által kiváltott hányásánál vizsgáltuk. A kísérleti állatokat védettnek tekintettük, amikor 30 perccel a kísérleti készítmény szubkután beadagolása után 0,05—0,07 mg/kg intramuszkulárisan adagolt Apomorphin esetén hányás máinem lépett fel. (5. táblázat.) 5. táblázat: Hányásgátló hatás. Vizsgálat: kutyáknál szubkután Vegyületszám 4. DE 95 ,umól/kg 0,143 0,09ö 0,172 7,3 .eiati v hatékonyság (Perphenazin = 100) 122 179 10(1 Narkózisnyújtó hatás. Vizsgálat: egereknél intraperi toneálisan Vegyületszám Dózis 1) Relatív hatékonyság /.imól/kg (Perphenazin = 100) 3 4 XI 7,2 6,8 212 195 100 108 1) A dózissal a narkózistartam megduplázása érhető el. A fenti kísérietsorozatnál a találmány szerint előállítható 1. ás 2. sz. vegyületekkel a két ismert összehasonlító készítményhez, vagyis a 3. és 4. sz. vegyülethez képest kétszeres hatékonyság érhető el. c) A hőcsökkentő hatás elbírálása céljából patkányoknál azt a dózist határoztuk meg. amellyel szubkután alkalmazás után a normál testhőmérséklet kb. —1,0 C°-kal való átlagos csökkentése érhető el (4. táblázat). 4. táblázat: 25 40 A hányásgátló hatást illetően a 2. sz. vegyület különlegesen hatékonynak bizonyult. {A 3. sz. vegyülettel, vagyis Perphenazinnal szemben 79%-os hatékonyság növekedés tapasztalható.) Az 1. sz. vegyület is 22%-kal hányásgátlás tekintetében hatékonyabb mint az előbbi nagyhatásúi összehasonlító készítmény, A 4. sz. vegyület (Cblorpromazin) hatékonysága ebben a tekintetben igen gyenge. Az összehasonlító toxicitás kísérleteknél (vizsgálati módszer: patkányoknál, szubkután) azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált vegyületek egyformán relatíve gyenge toxicitásúak. 6. táblázat: (Perphenazin — 100) 84 82 100 74 Toxici tás Vegyülő 1.DLéj 50 ílí szám 1. /.onől/kg 1158 (I 2. 3. 1188 973 4. .1307 *) 7-napos érték. Hőcsökkentő hatás. Vizsgálat: patkányoknál szubkután. -1,0 C° Relatív hatékonyság (Perphenazin = 100) 275 158 100 81 A kísérlet eredményeképpen a találmány szerint előállítható 1. és 2. sz. vegyületek a 3. sz. vegyülethez képest 1,3—2,8-szeres hatékonyság növekedést, ill. a 4. sz. vegyülethez képest 2— 3.5-szeres hatékonyság növekedést mutatnak. 50 /egyület-DE —1 szám o.mól/ 1. 1,1 2. 1,9 3. 3,0 4. 3,7 65 A centi táblázatbői a szadatív és a hányásgátló haté Ls tekintetében a következő terápiás szélesség számolható ki: 7. táblázat: Terápiás szélesség Terápiás szélesség (DL 59/DE 95)*) Vegyü-Szedatív hatás Hányásgátló hatás letszáni patkányoknál kutyáknál .szubkután szubkután 1. 525 8080 2. 220 12 380 3. 165 5860 4. 77 179 4