153850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalanin előállítására

153850 8 (3) reakciólépésekből kapott termékből az ammóniafelesleget eltávolítani a dezalkilezés előtt, bár a dezalkilezés közvetlenül az ammóniás reakcióeleggyel is végezhető. Ha azonban az ammóniával és alkohollal vagy vízzel lefolyta- 5 tott reakció során kapott teljes reakcióelegyct használjuk a dezalkilezési műveletben, akkor nehezen érhetjük el a szükséges halogánhidrogénsav-koncentrációt csupán tömény halogénhidrogénsavnak az ammóniás-alkoholos vagy jo ammóniás-vizes oldathoz való adása útján. Ezért célszerű az oldatot előbb vagy bepárolni, amint ezt alább leírjuk, vagy az emmóniávai reagáltatott anyagot az ammóniás-vizes oldatban gázalakú sósavval kezelni (ha ammónia és 15 alkohol elegyét alkalmaztuk, akkor mindenképpen szükség van az oldat betöményítésére, az alkohol eltávolítása céljából). Ily módon, elegendő mennyiségű gázalakú sósavat adva az oldathoz, könnyen elérhetjük a dezalkilezéshez 20 szükséges halogénhidrogénsav-koncentrációt a reakcióelegyben. Ebben a reakciólépésben az ammóniával reagáltatott maradékot tömény halogénhidrogénsavval (pl. sósavval, brómhidrogénsavval vagy hasonlóval) kezeljük; előnyö- 25 sen 20% feletti sósavat, különösen előnyösen megnövelt koncentrációjú (3645%-os) sósavat alkalmazunk zárt edényben. A reakciót 100 C° feletti, előnyösen 125 C° feletti, különösen célszerűen 145—165 C° hőmérsékleten folytatjuk 30 le, zárt edényben, a reakció lényegileg teljes végbemeneteléig. A 3,4-dihidroxi-végtermék előállításának másik lehetséges módja esetében az (5) reakciólépés kerül lefolytatásra. Ez a reakciólépés a -5 dezalkilezési folyamat másik lehetséges kiviteli módját képviseli. Az ammóniával reagáltatott terméket. — a (2.) vagy (3) reakcióllíipás terméke — az acilezés előtt nem szükséges bctöményíteni, előnyös azonban, ha az ammónia 40 feleslegét előbb eltávolítjuk. Abban az esetben, ha az ammóniát és [a (3) reakciólépés esetén] az oldószert nem távolítjuk előbb el, az acilezőszert elegendő feleslegben kell alkalmazni ahhoz, hogy az ammóniával és/vagy oldószerrel 45 is reagáljon és az aminosav-vegyületet is megacilezze. Az acilezési reakciót bármely ismert módon lefolytathatjuk; előnyösen valamely rövidszénláncú alkánsav anhidridjét vagy kloridját, pl. ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, CQ propionsavkloridot, ecetsavkloridot, vagy pedig valamely aralifás savanhidridet vagy savkloridot (rövidszénláncú alifás résszel) mint fenilecetsav-anhidridet vagy fenilecetsav-kloridot használhatunk erre a célra; különösen, ecetsav- 55 anhidridet célszerű alkalmazni. (Valamely bázist, mint piridint vagy nátriumacetátot is használunk.) A reakció lefolytatására oldószerként általában magát az acilezőszert használjuk. A dezalkilezést közvetlenül is lefolytathatjuk az 60 acilezési reakcióeleggyel, de az acilezett terméket előbb el is különíthetjük. A dezalkilezést ebben az esetben valamely alumíniumhalogeniddel, előnyösen alumíniumbromiddal, vízmentes közegben, pl. benzolban, toluolban, xi- 65 lóiban vagy hasonlókban, 15 C° és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, de előnyösen az oldószer forrpontján vagy ezt megközelítő hőfokon folytatjuk le. Ha a dezalkilezést közvetlenül az acilezési reakcióeleggyel végezzük, amely az acilezőszer feleslegét tartalmazza oldószerként, akkor a dezalkilezett 3- és 4--heiyzetű oxigénatom acileződik. Bármely esetben, akár az aminocsoporton, akár az aminocsoport mellett még a 3- és/vagy 4-helyzetben tartalmaz a molekula acilcsoportot, az acilcsoport, ill. acilcsoportok utólag hidrolízissel (amely ismert módon, előnyösen halogénhidrogénsavval folytatható le) eltávolítandók, hogy az alfa-metil-(3,4-dihidroxifenil)-alanin addíciós sójához jussunk. Tágabb értelemben, a találmány kiterjed a bármely ismert módszerrel történő rezolválásra is, amelyet vagy az alfa- halogén-alfa-(3,4-diszubsztituált fenil)-propionsav alfa-metil-(3,4--diszubsztituált fenil)-alaninná való átalakítása után vagy azt megelőzően folytathatunk le. Ha a szintézist a racem alfa-halogénezett savval folytatjuk le, akkor az ammonolízis alkalmazott módszerétől függetlenül racem alfa-metil-dihidroxifenilalanint kapunk, amelyet azután bármely ismert módszerrel rezolválhatunk a kívánt optikailag aktív végtermékké. A szintézis (7) reakeictlépését olyan esetekben folytatjuk le, amikor a só alakjában kapott terméket szabad savvá kívánjuk átalakítani. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincs ezekre a példákra, korlátozva. I. példa: I.-ali'.a-klór^all'a-(3-metoxi-4-ihidToxibsnzil)-prop:

3n.sav A) L-alia-klór-a!:í'a-(3~metoxi--4-hidroxibcnzil)-propionsav-kininsó előállítása: 16,2 g kinin 50 ml izopropanollal készített oldatához 10,6 g DL-alfa-klór-alfa-(3-rnetoxi-4--hidroxibenzil)-propionsavat adunk 30 ml izoprcipianóiban, oldva, 30 C° hőmérsékleten. Az elegyet ' '•> óra hosszat állni hagyjuk, az L-sav levált kininsóját leszűrjük, 2X20 ml izopropanollal mossuk, és megszárítjuk. B) Az A) műveletben kapott szilárd terméket 100 ml vízben oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 35,2 ml 2,5 n sósav és 100 ml víz 15 C° hőmérsékletű elegyéhez. Az oldatot 1 óra hoszszat állni hagyjuk, majd a levált L-alfa-klór-savat leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ha az A) műveletben izopropanol helyett metanolt vagy n-butanolt használunk, ugyancsak az L-alfa-klór-alia-(3-metoxi-4-hidroxibenzil)-propionsav-kininsóhoz jutunk. 4