153837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo-cikloheptén-vegyületek előállítására
153837 a) 2 literes, rozsdamentes acélból készített, belső edénnyel felszerelt rázó autoklávba 110 g 10,ll-epoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont és 1000 ml kb. 28%-os vizes ammóniát adunk és 1 óra hosszat 110 C°-on rázzuk. A nyersterméket lehűtés után lenuccsoljuk, sok vízzel mossuk és lehűtés közben 3n vizes sósavban feloldjuk. Az oldatot 200 ml kloroformmal extraháljuk, aktív szénen leszűrjük és jéghűtés közben 3n vizes ammóniával meglúgosítjuk. A kikristályosodó d,l-transz-10--hidroxi~ll-amino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont lenuccsoljuk és alaposan vízzel kimossuk. A bázis etanolos átkristályosítás után 205—206 C°-on olvad. 10 15 4. példa: 2,5 g d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-onhoz 20 ml vizet, 20 ml 3n nátronlúgot és 8 g széndiszulfidot adunk és 2 napig közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Előbb minden oldatba megy, a reakcióidő vége felé a reakciótermék kiválik. A széndiszulfidot gyengén csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot lenuccsoljuk és kevés vízzel mossuk. A d,l-transz-2-tio-3--metil-<2,3;3a,12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohept[l,2-d]oxazol-8-on alkoholos átkristályosítás után 217 CG -on olvad. b) 0,3 literes, rozsdamentes acélból készült, kavarószerkezettel felszerelt autoklávba 11,1 g 10,ll-epoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklo~ hepten-5-ont, 50 ml dioxánt és 15,5 g metilamint adunk és kavarás közben 8 óra hosszat 110 C°-ra hevítjük. Az illékony alkatrészeket lehűlés után csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot abszolút alkanolban feloldjuk, alkoholos sósavval kongóra megsavanyítjuk és a hidrokloridot éterrel kicsapjuk. A hidrokloridot a szabad bázissá való átalakítás céljából vízben feloldjuk, vizes ammóniával meglúgosítjuk, amikoris d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10,ll-dihidro-5H-dibenzofa,d]ciklohepten-5-on kristályosodik ki. A bázist néhány óra eltelte után leszűrjük és vízzel mossuk. Etanolos átkristályosítás után 198—199 C°-on olvad. 2. példa: 5,1 g d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10, 11—dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-on és 13,4 g ólom(II)karbonát 400 g alkoholmentes kloroformmal készített szuszpenziójába, közönséges hőmérsékleten, kavarás közben 3 óra hoszszat erős áramban foszgént vezetünk. A fölös foszgént levegő beáramoltatásával eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután lenuccsoljuk, a szűrési maradékot 50 ml kloroformmal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó d,l-transz-3-metil-2,3;3a, 12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3,4;6,7]ciklohept[l,2--d]oxazol-2,8-dion metanolos átkristályosítás után 169—171 C°-on olvad. 3. példa: 10,2 g d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont, 100 ml absz. acetont és 2 g p-toluolszulf on savat 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó d,l-transz-2,2,3-trimetil-2,4;3a,12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3.4;6,7]ciklohept[1.2-d]oxazol-8-on többszöri metanolos átkristályosítás után 122—123 C°-on olvad. 20 Í0 35 40 45 50 55 60 5. példa: 2,5 g d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont, 1,2 g benzaldehidet és 20 ml abszolút benzolt 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldószert lehűtés után vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó sárga olajat kevés alkohollal kristályosítjuk. Alkoholos átkristályosítás után d,l-transz-2-fenil-3-metil-2,3;3a,12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3,5;6,7]ciklohept[l,2-d]oxazol-8-ont kapunk, olvadáspont 125—126 C°. 6. példa: 2,5 g d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont, 20 ml abszolút benzolt, 10 ml acetaldehidet és 2,0 g p-toluolszulfonsavat 20 óra hosszat visszafolyatás közben főzünk, amikoris barna oldat keletkezik. Az oldatot lehűtés után 5%-os szódaoldat feleslegébe öntjük, a benzolos fázist vízzel mossuk, káliumkarbonáton megszárítjuk és a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos, sárga maradékot kevés etán óllal kristályosítjuk. Metanolos átkristályosítás után tiszta d,l-transz-2,3-dimetü-2,3;3a,12-b-tetrahidro-8H-dienzo[3,4;6,7]ciklohept[l,2-d]oxazol-8-ont kapunk, olvadáspont 128 C°. 7. példa: Az alábbi összetételű kapszulákat állítjuk elő: d,l~transz-2-imino-2,3;3a,12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3,4;6,7]ciklohept[l,2-d]oxazol-8-on mannit talkum 10 mg 110 mg 5 mg 125 mg A hatóanyagot a talkummal és a mannittal bensőleg elkeverjük, 5-ös szitán (kb. 0,23 mm-es szitaszem-nagyság) átvezetjük és újból összekeverjük. A keveréket 4-es nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. 3
