153836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

153836 használhatjuk gyógyászati készítmények alakjában, melyek a vegyületeket vagy ezeknek gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászatilag megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozókkal, melyek az enterális, pl. orális vagy parenterális adagolást lehetővé teszik, keverékben tartalmazzák. E készítmények előállítására oly anyagok alkalmazhatók, amelyek a vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumik, polialkilénglikolok, vazelin és egyebek. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium vagy kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. Kívánt esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagok, mint konzerváló szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletű kinazolin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) képletű a- vagy ß-oximot, ahol Rj és R2 jelentése a fentiek szerinti, a (VI) képletű ketonnal, ahol R3 és X jelentése fentiek szerinti, hozzuk reakcióba. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy reakcióközegként a (VI) képletű ketont használjuk. De vehetünk közömbös szerves oldószert is, előnyösen olyat, amelyben az oxim gyakorlatilag oldódik, ilyenek pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint metanol, etanol és hasonlók, éter, dioxán, tetrahidrofurán, a>,<x>-dimetoxidietiléter, szénhidrogén, pl. benzol, toluol és hasonlók. A reakciót közönséges, magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az (V) képletű a-oximot reagáltatjuk, a reakcióelegyhez célszerűen nehéz fémsót is adunk. A nehéz fémsó anionja érdektelen és bármely szerves vagy szervetlen sav, előnyösen az utóbbi maradéka lehet. Különösen előnyösnek találtuk a réz(II)-sók, pl. réz(II)-szulfát használatát. A réz(II)-szurfát mennyisége nem lényeges. Azt találtuk, hogy a rezsó, különösen réz(II)-szulfát előnyösen befolyásolja az (V) képletű a-oxim és a (VI) képletű keton reakcióját. Az (V) képletű /?-oxim és a (VI) képletű keton reakciója ugyancsak oly nehéz fémsó jelenlétében hajtható végre, mint amelyet az «-oxim reakciója során már említettünk, de dolgozhatunk bázisos vagy savanyú katalizátor jelenlétében is. A katalizátor mennyisége érdektelen. A katalizátor lehet szervetlen vagy szerves, így pl. alkalmas bázisos katalizátor a piridin és hasonlók, míg a megfelelő savanyú katalizátorok közül a hidrohalogenideket, mint sósavat, brómhidrogént, továbbá az ecetsavat és hasonlókat említhetjük. A példák a találmány szerinti új eljárást szemléltetik. Az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 6,4 g (20 mmől) 6-klór-2-klórmetil-l,2-dihidro-2-metil-4-fenilkinazolin-3-oxid 200 ml etanollal és 20 ml In nátriumhidroxiddal készített oldatát visszafolyatás közben 1 óra hosszat melegítjük. Az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk és hűlni hagyjuk. Szűrés után 7-klór-2-metil-5-fe-5 nil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, sárgás szilárd termék alakjában, olvadáspont 164— 168 C° (bomlás közben). Négyszeri etanolos átkristályosítás után analitikailag tiszta anyagot kapunk, színtelen tűk alakjában, olvadáspont 10 163—165 C° (bomlás közben). 28,5 g (0,1 mól) 7-klór-2-metil-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid 400 ml etanollal készített szuszpenzióját légköri nyomáson és közönséges hőmérsékleten hidrogénezzük 5,5 liter hidrogén 15 felvételéig (2 mólegyenérték anyaghoz 4,8 liter fogy), 64,5 g nedves Raney nikkel katalizátor alkalmazásával. A katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban besűrítjük, amikoris 31,4 g vörös olajat kapunk. Ezt az olajat 500 ml 20 metilénklorid eluálószer alkalmazásával 300 g alumíniumoxidon átvisszük. A mctilénkloridos. oldat elpárologtatásakor kapott maradék hexános kezelésekor 7-klór-2,3-dihidro-2-mctil-5-íenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 25 135—142 C°. Kétszeri etilacetátos átkristályosítás az olvadáspontot 144—147 C°-ra emeli. 2,0 g (7,38 mmól) 7-klór-l ,2-dihidro-2-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin 10 ml metanollal készített oldatát 1 ml kb. 10 mólos metanolos 30 sósavval és 125 ml éterrel kezeljük. Szűréskor 7-klór-l ,2-dihidro-2-metil-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, narancssárga tűk alakjában, olvadáspont 260—265 C° (bomlás közben). 35 7-klór-l,2-dihidro-2-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin oldatot készítünk oly módon, hogy 1,0 g (3,26 mmól) hidrokloridot 100 ml kloroformban feloldunk, az oldatot 100 ml 10%-°s hidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátrium-40 szulfáton szárítjuk. A nátriumszulfátot az oldatból kiszűrjük és kloroformmal mossuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 18 óra hosszat közönséges hőmérsékleten 10 g aktivált mangándioxiddal kavarjuk. A mangándioxidot le-45 szűrjük és a szürletet vákuumban narancsszínű olajjá töményítjük. Ezt éterben feloldjuk és 35 g alumíniumoxidon átszűrjük, mosáshoz 200 ml étert használunk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot hexánból átkristá-50 lyosítjuk, amikoris 7-klór-2-metil-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepint kapunk, olvadáspont 125—132 C°. Hexánból való háromszori kristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk, színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 132—135 55 C° (enyhe bomlás közben). A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 10 g 2-amino-5-klórbenzofenon-«-oximot, 100 ml acetont és 0,5 g finoman porított réz(II)(30 szulfát-pentahidrátot visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítünk. Rövidesen egy sárga termék kristályosodik ki. A reakcióelegyet közönséges hőmérsékletre hűtjük és a terméket leszűrjük. 75 ml vízben újra szuszpendáljuk, legs szűrjük és vízzel mossuk a rézszulfát eltávolí-