153836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

153836 tására, amikoris 6-klór-l,2-dihidro-2,2-dimetil-4--fenilkinazoIin-3-oxidot kapunk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 200—220 C°. 200 g 6-klór-l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot és 200 ml klór-2-propanont 2 liter etanolhoz, 0,5 liter benzolhoz és 2 ml tömény sósavhoz adunk. Ezután Vigreux-kolonnán át oldószert desztillálunk le az elegyből. 80 perc lefolyása alatt 1,5 litert fogunk fel. A reakcióelegyet lehűtjük, 2n ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és a terméket 1 liter jegesvízzel kicsapjuk. A csapadékot összegyűjtjük és etanollal, majd éterrel mossuk, amikoris 6-klór-2-klórmetil-l,2-dihidro-2-metil-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, sárga szilárd termék alakjában, olvadáspont 150—158 C° (bomlás közben). 2. példa: 35 g (0,124 mól) 7-klór-2-metil-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid 750 ml meleg metanollal készített oldatát jégfürdőben 10 C° alá hűtjük. 7,5 g (0,23 mól) nátriumbói-hidrid hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat jégfürdőben kavarjuk. Az elegyet ecetsavval semlegesítjük és vákuumban kis térfogatra töményítjük. 48 óra eltelte után szilárd 7-klór-2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot gyűjtünk össze (olvadáspont 195—202 C°) és vízzel mossuk. A termék etanolos átkristályosítás után 200—203 C°-on olvad. Háromszori etanolos átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk piszkosfehér prizmák alakjában, olvadáspont 200—202,5 C°. 2.0 g (7 mmól) 7-klór-2,3-dihidro-2-metil-5--fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid 50 ml etanollal készített oldatát 0,7 ml közel 10 mólos metanolos sósavval és 50 ml éterrel kezeljük. A csapadékot összegyűjtjük és kétszer etanol/ éterből átkristályosítjuk, amikoris finom narancssárga tűk alakjában 7-klór-2,3-dihidro-2--metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 185—193 C° (bomlás közben). 6.1 g (21,5 mmól) 7-klór-2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 7 ml (80 mmól) foszfortriklorid 150 ml kloroformmal készített oldatát visszafolyatás közben 0,5 óra hosszat melegítjük, 12 g vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében. A reakcióelegyet 350 ml 10%-os nátriumkarbonát oldat és 150 g jég keverékébe öntjük. Ehhez 150 ml metilénkloridot adunk; az elegyet rázzuk és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 100 ml metilénkloriddal mossuk, melyet az eredeti szerves fázishoz adunk. Az egyesített szerves kivonatokat 50 ml 10%-os nátriumkarbonát oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldat vákuumban való koncentrálásakor kapott maradékot 100 g alumíniumoxidon átszűrjük és az olajat 250 ml metilénkloriddal eluáljuk, majd éterből kristályosítjuk, amikoris 7-klór-l,2-dihidro-2-metil-5-íenil-3H-l,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 143—147 C°. Háromszori etilacetátos átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk piszkosfehér prizmák alakjában, olvadáspont 146—147,5 C°. 3. példa: 5 28,7 g (0,1 mól) 2-klórmetil-l,2-dihidro-2-metil-4-fenilkinazolin-3-oxid 1 liter etanollal készített oldatához, visszafolyatás közben 100 ml In nátriumhidroxidot adunk 5 percen át. Az ele-10 gyet további 5 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd hirtelen jégfürdőn lehűtjük. Ezután az elegyet ecetsavval semlegesítjük, megszűrjük, vákuumban kb. 100 ml-re besűrítjük és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. 15 Kismennyiségű nátriumkloridot leszűrünk és a szürletet vákuumban sűrű olajjá koncentráljuk, melyet 500 ml metilénkloridban feloldunk és 500 ml vízzel mosunk. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuum-20 ban besűrítjük. A maradékot éterből kristályosítjuk, amikoris 2-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 126—137 C°. Egy analitikai tisztaságú mintát háromszori etilacetátos átkristályosítás útján kapunk, szín-25 telén prizmák alakjában, olvadáspont 127—138 C° (bomlás közben). 4,1 g (16,4 mmól) 2-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid 75 ml etanollal készített oldatát közönséges hőmérsékleten és légköri nyo£0 máson, 7 g nedves Raney nikkel katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. Kb. 2 egyenérték hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban besűrítjük. A maradékot éterből, majd ciklohexánból krisj5 tályosítjuk, amikoris 2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 105—110 C°, ami aceton/hexánból, majd ciklohexánból való kristályosítással 108—110 C°-ra emelhető. 40 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 454 g nem meghatározott konfigurációjú 2--aminobenzofenonoximot, 6 liter acetont és 30 g finoman porított réz(II)szulfátpentahidrátot éj-45 jelen át visszafolyatás közben melegítünk. Az elegyet közönséges hőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szürletet vákuumban kis térfogatra besűrítjük és a halványsárga szilárd anyagot összegyűjtjük; ace-50 tonos átkristályosításkor l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, halványsárga prizmák alakjában, olvadáspont 206—208 C°. 5,0 g l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot, 50 ml etanolt, 5 ml technikai klór-55 acetont és 0,05 ml tömény sósavat elegyítünk és az oldószert 45 percen át ledesztilláljuk, mialatt kb. 20 ml-t fogunk fel. Az oldatot lehűtjük, In nátriumhidroxiddal semlegesítjük és vízzel kb. 60 ml össztérfogatra hígítjuk. A hal-60 ványsárga csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és háromszor etilacetátból átkristályosítjuk, amikoris 2-klórmetil-l,2-dihidro-2-metil-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, halványsárga tűk alakjában, olvadáspont 158—161 C° (bomlás 65 közben).