153836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. XII. 03. (HO—917) Amerikai Egyesült Ällamoik-beli elsőbbsége: 1964. XII. 03. Közzététel napja: 1967. II. 22. Megjelent: 1987. XI. 15. 153836 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d Decimái osztályozás: Feltalálók: Field George Francis vegyész, Nutley, Sternbach Leo Henryk vegyész, Upper Montclair, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann-La Roche & Co., Aktiengesellschaft, cég, Basel, Svájc Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására A találmány tárgya új eljárás benzodiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az (I) általános képletű kinazolin-származékot, ahol Rx hidrogén, halogén, vagy nitro-csoport, R2 hidrogén, R 3 kis szénatomszámú alkil-csoport és X halogén, víz jelenlétében alkálifémhidroxiddal kezeljük, a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R1; R 2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti, hidrogénezzük, az így kapott (III) általános képletű vegyületet, melyben R1: R 2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti, oxidáljuk, végül az oxidálással kapott (IV) általános képletű 1,2-dehidro-származékot, ahol Rí, R2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti, kívánt esetben savaddieiós sóvá alakítjuk. A kis szénatomszámú alkil-csoporton 1—7 szénatomot tartalmazó egyenes- vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportokat értünk, mint amilyenek a metil-, etil-, izopropil-csoport és hasonlók. A halogén kifejezés mind a négy halogént, brómot, klórt, fluort és jódot öleli fel. Ha Rí halogén, ez előnyösen bróm vagy klór. Ugyanez áll X-re is. Az (I) képletű kinazolin-származékot a (II) képletű benzodiazepin-származékká alkálihidroxidos kezeléssel alakítjuk át, amikoris a kinazolinon gyűrűtágulás lép fel és benzodiazepin-4-oxid keletkezik. A konverziót célszerűen vizes nátriumhidroxiddal végezzük a benzodiazepin-4-oxid képződésére alkalmas oldószerben. A (II) képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel hidrogénezhetjük. így pl. Raney-nikkelt alkalmazhatunk, amikor a (III) képletű 5 1,2-dihidro-benzodiazepin képződik. Alkalmazhatunk további ismert módszereket, pl. nátriumbórhidrides kezelést, amikor 1,2-dihidro-benzodiazepin-4-oxid keletkezik vagy lítiumalumíniumhidrides redukálást, amikor tetrahid-10 robenzodiazepin-4-ol képződik. A nátriumbórhidrides redukálás során kapott 1,2-dihidro-benzodiazepin-4-oxidot foszfortrikloriddal vagy hidrogénezett Raney-nikkellel kezelhetjük, amikor a (III) képletű 1,2-dihidro-benzodiazepin-15 hez jutunk el. Ezt a származékot előnyösen mangándioxiddal oxidálhatjuk, ami a megfelelő (IV) képletű benzidazepint eredményezi. Ezeket a redukálási és oxidálási lépéseket az ismert módon végezhetjük el. 20 A (II), (III) és (IV) képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, mint ecetsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, maleinsavval, sósavval, brómhidrogénnel, foszforsavval, kénsavval és hasonlók-25 kai savaddieiós sókat képezhetnek. A (II), (III) és (IV) képletű vegyületek újak és a találmány tárgyát képezik. A (II) és (III) képletű vegyületek értékes közti termékek. A (IV) képletű vegyületek pedig görcsoldó hajXi tásossággal rendelkeznek. Ezeket gyógyszerként 153836
