153765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenantrén-származékok előállítására
153765 8 200 ml absz. metanolban oldunk és 1 g palládiumszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot a katalizátor leszűrése után csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot tokos csőben (légfürdőn) 5 155—160 C°/0,02 Hgmm-en ledesztilláljuk. A termék 5,05 g gyantaszerű (—)-3-propoxi-2-metil-N-ciklopropilmetil-morfinán. («)25 D = = —73,52°, (c = 1,07 metanolban). 10 5. példa: 10,3 g (—)-3-hidroxi-2-metil-morfinánt 150 ml dimetilformamidban oldunk és a kapott oldatot 27,64 g káliumkarbonát jelenlétében, 15 keverés közben, cseppenként 7,12 g ciklobutánkarbonsavkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 17 órán keresztül 100 C°-on melegítjük, majd az oldhatatlan részektől szűréssel elválasztjuk és a dimetilformamidot ledesztilláljuk. 20 A maradékot benzolban oldjuk, 3n sósavval többször kirázzuk, vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A termék 13,2 g nyers, amorf, éterben 25 oldódó (—)-3-hidroxi-2-metil-N-ciklobutilkarbonil-morfinán. (a)25 D =—161,30°, (c = l,38 metanolban) . A fenti termékből 13 g-ot 60 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot nitrogén JQ atmoszférában 4,2 g lítiumalumíniumhidrid és 100 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyó hűtő mellett forraljuk, majd lehűlés után 15 ml vizes éterrel, 15 ml vízzel és 40 ml tö- 35 meny sósavval elegyítjük, mikoris átlátszó oldatot kapunk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteghez 100 ml n-butanolt adunk, majd hűtés közben tömény ammóniával lakmuszra meglúgosítjuk. A szervetlen sókat 100 ml ben- 4Q zol hozzáadása után szűréssel eltávolítjuk. A vizes oldatot elválasztjuk, majd a szerves oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszuifát felett szárítjuk és bepároljuk. A termék 9 g amorf (—)-3-hidroxi-2-metil-N-ciklobutilmetil- 45 -morfinán. A bázis hidrokloridja alkohol-éter elcgyből történő átkristályosítás után 267 269 C°-on olvad. («)25 D =—55,56°, (c=l,06 metanolban). 6. példa: 25,74 g (—)-3-hidroxi-2-metil-morfinánt 250 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 69,1 g porított káliumkarbonát jelenlétében „ keverés közben, szobahőmérsékleten, 40 perc alatt 16,2 g ciklopropilmetilbromidot adunk. A hőmérsékletet 100 C°-ra emeljük és a reakcióelegyet 17 órán át melegítjük. Az elegyet azután lehűtjük, az oldhatatlan részt lenuccsoljuk, és a dimetilformamidos oldatot bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, vízzel kirázzuk, nátriumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A termék nyers (—)-3-hidroxi-2-metil-N-ciklopropilmetil-morfinán. A nyers terméket g5 150 ml acetonban oldjuk, a kiváló kristályokat nuccsoljuk és szárítjuk. A tisztított termék (27,2 g) olvadáspontja 173—174 C°; H25 D = ==_78,57°, <c=l,33 metanolban). 7. példa: 8,25 racém 3-hidroxi-2-metil-morfinánt 100 ml absz. dimetilformamidban 50 C°-on oldunk és 8,9 g porított káliumkarbonát jelenlétében cseppenként 4,03 g ciklopropánkarbonsavkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át 110 C°-on melegítjük, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, híg sósavval és vízzel kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml éterrel feliszapoljuk, kirázzuk, nuccsoljuk és szárítjuk. A termék 6,85 g racém 3-hidroxi-2-metil-N-ciklopropilkarbonil-morfinán. Op.: 235—237 C°. A fentiek szerint előállított racém termékből 6,75 g-ot nitrogén-atmoszférában részletekben 2,1 g lítiumalumíniumhidrid és 50 ml absz. tetrahidrofurán szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyó hűtő mellett forraljuk, majd lehűtjük és 30 ml vizes éterrel, 30 ml vízzel s végül 40 ml tömény sósavval elegyítjük, mikoris átlátszó oldatot kapunk. A vizes fázist elválasztjuk, 100 ml n-butanollal elegyítjük és hűtés mellett tömény ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló szervetlen sókat lenuccsoljuk, benzol-butanol 1 :1 arányú elegyével mossuk, majd a szürlethez 100 ml benzolt adunk. A benzolos-butanolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kiváló kristályos termék alkoholos átkristályosítás után 234 C°-on kezdődő zsugorodás után 239—241 C°-on olvad. A termék 5,4 g racém 3-hidroxi-2-metil-N-ciklopropilmetil-morfinán. A bázis hidrobromidja alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 267—269 C°-on olvad. 8. példa: 2,2 g (—)-3-hidroxi-2-metil-N-ciklopropilmetü-morfinánt 20 ml ecetsavanhidridben 4 órán keresztül 80 C°-on melegítünk. Az oldatot csökkentett nyomáson 60 C°-on bepároljuk, a maradékot 50 ml jeges vízben oldjuk, a kapott ol-50 datot 2n vizes szódaoldattal jeges hűtés mellett meglúgosítjuk, benzollal kirázzuk és vízzel semlegesre mossuk. A benzolos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nagy viszkozitású olajos maradékot tokos csőben (légfürdőn) 160—165 C°/0,05 Hgmm-en ledesztilláljuk. Nagy viszkozitású olaj formájában 2,32 g (—)-3-acetoxi-2-metil-N-ciklopropilmetil-morfinánt kapunk. («)25 D = —72,2°, (c=l,08 metanolban). 60 9. példa: A gyógyszergyártás szokásos módszereivel az alábbi összetételű injekciós oldatot készítjük el: 4
