153698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L alfa-metil-3,4-dihidroxifenil-alanin előállítására

153698 löníthető el a reakeióelegyből. Különösen előnyös, ha az aminocsoporthoz kapcsolódó hidrogénklorid vagy hidrogénbromid semlegesítésére etilénoxidot alkalmazunk, minthogy ezzel kiküszöböljük az oldat megiugosításának és így 5 a vegyület bomlását eredményező reakciókörülményeknek a bekövetkezését. Az 1% vizet tartalmazó dioxánban oldott állapotban maradó D,l-kámforszulfonát-sót az oldat meglugosítása útján bontjuk el és így a 10 szabad D-aminonitrilhez jutunk. Ezt azután bármelyik racemizáló hatású oldószerben, pl. bármilyen hidroxiltartalmú oldószerben, mint vízben, alkoholokban, glikolokban és hasonlókban racemizálhatjuk. A meglugosítás bármely 15 ilyen oldószerben történhet, ha előbb a Dl-sót elkülönítjük a dioxános anyalúgtól. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a meglugosítást ez utóbbi közegben végezzük és a szabad aniinonitrilt különítjük azután el racemizálás 20 céljából. Az így újonnan képezett racem nitrilt azután visszavisszük a kámforszulfonát-sőt képző reakciólépésbe. A racem kámforszulfonát-só közvetlenül képezhető a D-kámforszulfonátből, ha ez utóbbit előbb elkülönítjük, 25 majd vizes közegben ammóniumhidroxiddal meglugosítjuk, azután pedig sósavval megsavanyítjuk, A racem aminonitril kámfcrszulfonátját ezután közvetlenül bevihetjük a szétválasztási műveletbe. 30 A fent leírt eljárás során bizonyos változtatások is lehetségesek a kámforszulfonsav elkülönítése és visszakeringtetése tekintetében, így pl. eljárhatunk oly módon is, hogy az L,I-sót sósavval hidrolizáljuk propionamiddá. vagy 25 pedig akár hidroxi-metoxi-fenilalaninná, mielőtt a kámíorszulíonsavat elkülönítenék. Ez azonban általában nem célszerű, minthogy ilyen, körülmények között a kámforszulfonsav nehezebben nyerhető vissza.. 40 A rezolváiás másik lehetséges kiviteli módja esetében a közönségesebb d-10-kámforszulfonsav kerül felhasználásra. E vegyület alkalmazása esetén, az a probléma merült fel az aminonitril rezolválása során, hogy itt a D,d-só a ke- 45 vésbé oldható diasztereomér-alak. Ha ezt elkülönítjük, akkor oly oldat marad vissza, amely lényegében az L.d-sót tartalmazza szenynyezett állapotban. E vegyület tisztítása oly módon történhet, hogy a szennyezett L,d-sót 50 egy rövidszénláncú alkanoil-amino-propion.it

rillé alakítjuk át. Ez valamely alkanoil-anhidriddel piridiriben lefolytatott aeilezés, majd a hidroxilcsoport óvatos dezacilezése útján történhet. Az aciiamino-vegyülcteket áíkrisiályo- 55 sítás útján tisztíthatjuk és így tiszta L-aciíaminonitrilhez juthatunk. Minthogy az aciiamino-vegyületet az L,d-sóból állítjuk elő, így az acilamino-vegyület képzése kettős célt .szolgál, u. i. egyúttal a kámforszulfonsav vissza- 60 nyerése is megoldható ebben a reakciólépésben. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a szabad L-amino-nitrilt szennyezett alakban nyerjük ki, majd ezt követően acilczzük a nitrilt, ez azonban egy további reakciólépés beve- gg zelésével jár. Az acilaminonitril átkristályosítása rendszerint izopropanolból történhet, használhatunk azonban erre a célra egyéb oldószereket, pl. acetonitrilt, ecetsavat, metanolt, etanolt vagy hasonlókat is. Az aeilezés bármely rövidszénláncú alkanoilanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsav-anhidriddel, vagy hasonlókkal történhet. Legelőnyösebb az ecetsavanhidrid használata. Az alkánsav-anhidridet piridin, vagy egyéb szerves tercier bázis jelenlétében alkalmazzuk. E reakció folyamán teljes acileződés, tehát egy 0,N-diacil-vegyület képződése következik be. Az O-acil-csoportot azután szelektíven eltávolítjuk egy mól bázissal vizes vagy alkoholos vagy más hasonló hidroxiltartalmú oldószeres közegben, szobahőmérsékleten való reagáltatás útján. Bázisként nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammónia vagy akár valamely gyenge bázis, mint nátriumhidrogénkarbonát alkalmazható, A rezolválás e második lehetséges kiviteli módja esetében a D-ammonitrilnek a szintézisbe való visszavitele elsősorban oly módon történhet, hogy pl. 1% vizet tartalmazó dioxános oldatból levált D,d-sót valamely racemizáló oldószerben (pl. a fentebb említettekben) semlegesítjük. Miután az így képződött szabad aminonitri.lt

a racemizáló oldószerben állni hagytuk, a racem aminonitrilt visszavihetjük a szintézisnek abba a szakaszába, amelyben az aminonitrilt kámforszulfonsavval reagáltatjuk. A szintézisbe való visszavitel másik, kevésbé fontos lehetősége az, hegy a szennyezett L-acilaminonitril átkristályosítás után az oldószerben visszamaradt anyagot, amely D- és L-acilaminonltrií elegye, használjuk fel erre a célra. A dezacilezés azonban mindig bizonyos további reakciókkal jár, amelyek az aminonitrilnek a cianiddal és egy ketiminnel való egyensúlyához vezetnek. Ezért előnyös, ha a visszamaradt aeilaniinonitri.it metil-vanilíil-ketonná alakítjuk vissza, mert így érhetjük el a legjobb hosramot a visszanyerés során. Ez a visszaalakítás oly módon történhet, hogy a vegyületet valamely rövídszénláncú alkoholos oldószerben oldott erős bázissal 100 C° feletti hőmérsékletre hevítjük: alkalmazhatunk pl. nátrium-metilátot rnetanoios közegben erre a célra, amikoris a hevítés autóklávban történhet, vagy butanolos közegben is dolgozhatunk nátrium-metiláttal, amikoris visszafolyató hűtő alatti forralás is elegendő. A reakcióelegyeí azután savval kezeljük és így a ketonhoz jutunk, amely kinyerhető és visszavihető az ammóniával és hidrogéncianiddal való kondenzáltatási reakciólépésbe, amelynek termékeként a kiindulóanyagul szolgáló racem aminonitrilt kapjuk. A ketonná való átalakítás még jobb hatásfokkal folytatható le oly módon, hogy az alkanolos-bázisos reakcióelegyhez egy további reakciólépésben, a 100 C° feletti hőmérsékletre törr tént felhevítés után vas(II)-szulfátot adunk, majd azeotroposan ledesztilláljuk a mellékter-