153698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L alfa-metil-3,4-dihidroxifenil-alanin előállítására

153698 3 4 lil-, veratril- vagy 3,4-dihidroxibenzil-gyök lehet és amelyben a rövidszénláncú alkilnitril-láncban a CN-csoporton kívül még legalább 2 szénatom van jelen. Azt találtuk, hogy e vegyületek L-alakjának szintézise megoldható a D-alak keletkezése és felgyülemlése nélkül oly módon, hogy a rezolválást ez utóbb említett szintézis során az aminonitril-reakciólépésben végezzük és így eljárásunk kiindulóanyagául a racem aminonitrilek szolgálnak. E leírásban az aminonitrileket és származékaikat abszolút konfigurációjuk szerint jelöljük, nagy D ill. L betűk alkalmazásával. A rezolválószereket tényleges forgatóképességük szerint, kis d vagy 1 betű segítségével jelöljük. Így tehát pl. a DL,l-só alatt — adott esetben — a racem aminonitril 1-10-kámforszulfonsavval képezett sója értendő. A rezolválási eljárás egyik változata esetében a 10-kámforszulfonsav nem-természetes enantiomorf alakját, tehát az 1-enantiomorfot alkalmazzuk az aminonitril közvetlen rezolválására. Ezt a rezolválást dioxánban folytatjuk le. Az aminonitril L-alakjának 1-10-kámforszulfonsavas sója sokkal kevésbé oldható, mint a D-aminonitrilé. A szétválasztás dioxánban vagy legfeljebb 10%, előnyösen legfeljebb 2% vizet tartalmazó dioxánban történik. A DL,l-só bármely oldószerben képezhető; ezt a sót azután dioxánba vagy vizes dioxánba visszük át szétválasztás céljából. így pl. különösen előnyös oly módon eljárni, hogy a sót tiszta dioxánban képezzük, majd annyi vizet adunk az oldathoz, hogy 1% víztartalmú dioxánt kapjunk; képezhetjük azonban a sót közvetlenül 1% vizet tartalmazó dioxánban is; az így képezett sót azután vagy elkülönítjük, vagy közvetlenül ebben az oldatban végezzük el a szétválasztást. A 10-kámforszulfonát-só képzése bármilyen hőmérsékleten történhet, a szobahőfoktól egészen az alkalmazott oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékletig. Ajánlatos azonban víz jelenléte esetén a magas hőmérsékletek alkalmazását kerülni, minthogy a nitrilcsoport hidrolízisének a veszélye állhat fenn. a D,l-só sokkal jobban oldódik, mint az L,l-só. Az elválasztáshoz a dioxánt ill. vizes dioxánt a só súlyára számítva 10—40-szeres mennyiségben alkalmazhatjuk. Az L,l-só elbontása és az L-alfa-amino-alfa-vanillil-propionitril kinyerése céljából a só oldatát nem-racemizáló reakciókörülmények között meglugosítjuk. „Nem-racemizáló reakciókörülmények" alatt oly oldószerek alkalmazását, amelyekben racemizálódás nem következik be, alacsony hőmérsékletnek a racemizálás elősegítésének kerülése érdekében történő alkalmazását és az aminonitril gyors elkülönítését értjük. Racemizáló oldószereket is alkalmazhatunk, ha az utóbb említett elővigyázatossági rendszabályokat betartjuk és így gondoskodunk arról, hogy a semlegesítés reakciósebessége egyensúlyban álljon a racemizálódáséval. Előnyösebb azonban nem-racemizáló oldószereket használni. Ilyen előnyös oldószerekként a dioxán, szénhidrogének, klórozott szénhidrogének, acetonitril, éterek és hasonlók alkalmazhatók, minthogy ezek biztosítják a legnagyobb stabilitást és az ammónium-kámforszulfonát legkisebb mértékű oldódását. Bázisként célszerűen ammóniát használunk. Erős alkáliák elősegíthetik a vegyület racemizálódását vagy elbomlását. Az L-alfa-amino-alfa-vanillil- (vagy veratrilvagy dihidroxibenzil-) propionitril ily módon történt előállítása után ezt a vegyületet az alfa-alkil-DOPA vegyületek szokásos szintézisében használjuk fel tovább; a hidrolízist halogénhidrogének alkalmazásával végezve. Az első hidrolízist, amelynek során a megfelelő alfa-amino-alía-vanillíl-propionamidhoz jutunk, előnyösen 15 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, bár dolgozhatunk ennél magasabb, vagy alacsonyabb hőmérsékleten is. Savként akár sósavat, akár brómhidrogénsavat használhatunk. A sósav ill. brómhidrogénsav bármely 6 n vagy 8 n feletti koncentrációban használható, bár előnyösebb koncentráltabb savoldatban dolgozni. Koncentráltabb sav alkalmazásával elsősorban a reakció sebességét növelhetjük. Előnyös, ha a kapott amidot nem különítjük el, hanem közvetlenül, elkülönítés nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe. A színtézis következő lépéseként az alfa-amino-alfa-vanillil-propionamidot a szabad aminosavvá hidrolizáljuk, majd eltávolítjuk a benzolgyűrű metoxi-helyettesítőiből a metilcsoportot. Ezt a reakciót a közbenső termékként képződő hidroxi-metoxi- (vagy dimetoxi-) fenilalanin képződésénél megakaszthatjuk. Minthogy a kívánt termék a dihidroxifenilalanin (1-alfa-metil-DOPA), a szokásos gyakorlatban a közbenső termékként képződő és a fent említett folyamatábrán külön feltüntetett metoxi-hidroxi- (vagy dimetoxi-) fenil-aminosavat nem különítjük el. Az L-alfa-metil-DOPA termékhez vezető hidrolízist oly módon folytatjuk le, hogy a kapott propionamidot tömény halogénhidrogénsav jelenlétében 100 C° feletti hőmérsékletre hevítjük. Előnyösen tömény sósavval 140 C° feletti hőmérsékleten vagy tömény brómhidrogénsavval való forralás útján folytatjuk le. A leggyorsabban abban az esetben folyik le a hidrolízis, ha a hidrolizálandó vegyületet tömény (vagyis 48%-os) brómhidrogénsavval visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ha pl. az aminonitrilt 2 tf. tömény sósavval reagáltatjuk, hogy a megfelelő amidhoz jussunk, akkor a reakcióelegyet azután autóklávban 2 óra hosszat hevítjük 160 C° hőmérsékleten, hogy az L-alfa-metil-DOPA termékhez jussunk. Jó termelési hányadokat kapunk azonban abban az esetben is, ha a propionamidot tömény brómhidrogénsavval 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott alfa-alkil-DOPA azután a szokásos módszerek alkalmazásával kü-10 15 20 25 20 c5 40 45 50 55 60