153687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
153687 tilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók. Az enterális és parenterális adásra oly készítmények alkalmasak, amelyek a hatóanyagból a testsúly kilogrammjára 20—200 mg-ot tartalmaznak. Lokális használatra oly készítmények jönnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagból 0,1—1 mg-ot tartalmaznak. A megadott adagolás azonban csupán példa jellegű, a speciális körülményektől függően fokozható vagy csökkenthető. 1. példa: 15,7 g 2-amino-imidazol-szulfátot, 41 g nátriumnitritet és 297 g rézszulfátot 18 000 ml desztillált vízben feloldunk. Az oldatot 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A pépes üledék pH-ját hígított salétromsavval 2,0-ra állítjuk be. Ekkor a finom barna üledék teljesen feloldódik. A vizes oldatot ecetsavetilészterrel extraháljuk. A kivonatot csökkentett nyomáson kb. 250 ml térfogatra bepároljuk, a kicsapódó pépes, erősen sárga színezetű 2-nitro-imidazolt hidegen leszűrjük. A kb. 50 mi-re besűrített anyaglúgból még további anyagmennyiségek nyerhetők. Az egyesített erősen sárga frakciókat (5,34 g) 175 C°-on, 0,5—1,0 Torr nyomáson szublimálással tisztítjuk. Az ily módon kapott (5,03 g) 2-nitro-imidazol gyengén sárga színezetű. A kiindulási termékként használt 2-amino-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő. a) 50 g 2-p-brőmbenzol-azo-imidazolt etanolban feloldunk és Kaney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet a katalizátor leválasztása után csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó vörösesbarna olajat 75 ml desztillált vízben felvesszük. A kiváló p-brómaniíint leszűrjük és 15 ml desztillált vízzel mossuk. Az egyesített szürieteket 100 ml etiléterrel extraháljuk, A vizes fázishoz 10 ml konc. kénsav hozzáadása után lassan, kavarás közben 400 ml abszolút etanolt adunk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat hidegben állni hagyjuk. A csaknem színtelen, pálcikaalakú kristályok alakjában kiváló (10,7 g) nyers 2-am:no-imid~ azol-szulfátot leszűrjük, 25 ml abszolút etanollal mossuk és megszárítjuk. A vegyület 255 C°-on megolvad; 278 C°-on bomlás következik be. A nyersterméknek 3 térfogatrész forró vfebőí és 1 térfogatrész forró etanoibóí való átkrístályosítása után az olvadáspont 280 C°-:;a emelkedik (bomlás közben). b) 100 g amino-acetaldehid-dietilacetált és 162 ml desztillált vizet elegyítünk és 90 g rnetilizokarbamidszulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a vizet csökkentett nyomáson _epároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 1100 ml acetonban felvesszük. A nagyon lassan kiváló fehér N-(2,2-dietoxietil)-guanidinszulfátot 12 órás állás után elkülönítjük és 200 mű forró abszolút metanolban feloldjuk. Az oldathoz 200 ml forró acetont 10 15 40 45 50 55 60 65 adunk, 35 C°-ra hűtjük és megszűrjük. A szürletből 1500 ml aceton hozzáadásakor kiváló fehér N-(2,2-dietoxietil)-guanidinszulfát 150—153 C:, -on olvad. Kitermelés az elméleti 51%-a. 76,6 g N-(2,2-dietoxietil)-guanidinszulfátot 15 perc lefolyása alatt kavarás közben 750 ml desztillált víz és 4,8 ml koncentrált kénsav forró elegyéhez adjuk és további 15 percig forralás közben kavarjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson 60—70 ml térfogatra bepároljuk és 700 ml absz. etanollal hígítjuk. A kiváló fehér 2-ammo-imidazol-s.zulfát 100 ml forró desztillált vízből és 300 ml forró etanoibóí való átkristályosítás után 280 C°-on olvad (bomlás közben). Kitermelés az elméleti 76%-a. 2. példa: 660 mg 2-amino-imidazol-hidrokloridot és 1,6 g nátriumnitritet 40 ml desztillált vízben feloldunk és 1 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyunk. A reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat gőzfürdőn forraljuk, majd lehűtjük, megszűrjük és a pH-nak savval 2-re való beállítása után eeetsavetilészterrel extraháljuk. Az ecetsavetilészter ledesztülálása után visszamaradó maradék (8 mg) 2-nitro-imidazolból áll, mely szublimálással tisztítható. 3. példa: 8,58 g 2-(p-brómbenzol-azo)-4-metil-imidazol 200 mi etanollal készített szuszpenzióját 2 g Raney-nikkel jelenlétében 14—21 att nyomáson és 50 C° hőmérsékleten hidrogénezzük. 4 óra lefolyása alatt a hidrogénfelvétel 2 mól. A katalizátorról leválasztott oldatot bepároljuk. A vörös színezetű olajat 10 ml vízben felvesszük. A kiváló kristályos p-brómanilint leszűrjük és 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 20 ml benzollal extraháljuk. A vizes fázisokat kb. 10 ml térfogatra bepároljuk és 2,7 ml 12n kénsav hozzáadásával semlegesítjük (metilorange). Az 50 mi etanol és 25 ml etiléter hozzáadásakor kristályosan leváló 2-amino-4-metil-imidazol-szulfátot 2 órás állás után —5 C°-on elkülönítjük és etanol/éter elegyével mossuk. A 224—229 C°-on olvadó nyerstermék további tisztítás nélkül feldolgozható. (A tiszta, 1 ml vízből és 10 ml etanolból való átkristályesítássai kapott 2-annno-4-metil-imidazol-szulfát 229—231 C°-on olvad.) Kitermelés az elméleti 61%~a -0,146 g nyers 2-amino-4-metil-imidazol-szulfátot 1 ml vízben feloldunk és 2,5 g rézszuiíát és 0,35 g nátriumnitrit 360 ml vízzel készített oldatához adjuk, A reakcióelegyet 21 óra hoszszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldat pH-ját 1,5 ml hígított sósav hozzáadásával (1 térfogat koncentrált sósav 1 térfogat vízre) 5,25-ről 2,0-ra csökkentjük. A kapott átlátszó oldatot kétszer egyenként 300 mi eeetsavetilészterrel extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és bepároljuk. A -maradékot vízben felvesszük és ioncserélő oszlopon 3
