153687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
153687 Az alkálinitritek közül előnyös pl. a nátrium-és káliumnitrit. A (II) képletű kiindulási vegyületket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Olyan vegyületeket, melyekben R1; R 2 és R 3 hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, úgy kaphatunk, hogy az adott esetben előnyösen 4--helyzetben alkil-csoporttal szubsztituált imidazolt a p-brómbenzol diazóniumsójávai, pl. p-brómbenzol-diazóniumkloriddal vagy -szulfáttal hozzuk reakcióba. Az intermedier keletkező, adott esetben alkilszubsztituált imidazol-p-brómbenzol-azovegyületet pl. Raney-nikkellel, aktivált hidrogénnel, a megfelelő, (II) képletű, adott esetben alkilszubsztituált 2-amino-imtdazollá redukálhatjuk. A 2-amino-imidazol előállításának különleges módszere abban áll, hogy az aminoacetaldehid di-kisszénatomszámű-aikhacetálját metilizokarbamiddal, savanyú közegben ciklizáljuk. A (II) képletű vegyületek továbbá Hofmann adatai szerint: The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Imidazole and Its Derivatives, I. rész, 141. és 309. oldal (1953) is előállíthatók. Ennek alapján különösen a (III) képletű vegyületek állíthatók elő akként, hogy a (IV) általános képletű o-feniléndiaminra, melyben R4 és R 5 jelentése hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, brómciárrt engedünk hatni. A (II) képletű oly vegyületeket, melyekben Rí, R2 és R 3 hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, alkálinitrittel, vizes közegben, 8-nál kisebb pH mellett reagáltatjuk. A pH-nak lefelé nincs előírt határa. A reakció pl. még 16n kénsavban is lezajlik. A pH a 8-nál kisebb kívánt értékre ásványi savval, pl. kénsavval, salétromsavval, sósavval stb. vagy a (II) képletű vegyület savaddíciós sójával állítható be. A nagy sósavkoncentráció lehetőleg kerülendő. Ha a pH 1 alá csökken, kívánatos egy más ásványi savat használni. A reakció hőmérséklete a reakcióelegy pH-jához igazodik. Ha a pH kb. 2-től kb. 8, a reakcióhőmérséklet kb. 40-től kb. 150 C°, különösen kb. 50-től kb. 100 C°. 40 C° alatt a reakció a megadott pH értékhatárok között még hosszabb, 16 és több órán át való állás közben sem indul meg gyakorlatilag. Továbbá, ha a hőmérsékletet 40 0° fölé emeljük, am.it megelőzően a reakcióelegy hőmérséklete hosszabb időn át 40 C° alatt volt, észrevehető reakció már nem indul meg. Ha a pH kisebb, mint 2, a reakció hőmérséklete —40-től +30 C° között változhat, de a kb. 20 C° reakcióhőmérséklet részesül előnyben. 30 C°-náI magasabb, pl. kb. 50 C° hőmérséklet akkor tartható be, amikor a reakcióelegy erősen savanyú, pl. ásványi savra 14—Ion, Azt találtuk továbbá, hogy a termelés lényegesen emelhető, ha a reakciót vizes közegben, vízben oldható rezsó, mégpedig réz(II)- vagy ráz(I)-só, pl. réz(II)-szu3fát vagy réz(í)-nitrát vagy egyéb rézsók jelenlétében hajtjuk végre. Réz(II)-szulfát hozzáadásával a kitermelés meglepő módon kb. 70%-ra növelhető. Oly rézsók alkalmazását, amelyek anionja, mint pl. a klórion a diazónium-csoportot helyettesítheti, a találmány szerinti eljárásban gondosan kerüljük. A (Illa) általános képletű benzimidazol-vegyületek, ahol R3 , R 4 és R 5 jelentése a fentiek szerinti vagy e vegyületek savaddíciós sói, pl. szulfátjai vagy nitrátjai ugyancsak előnyösen rezsó, pl. réz(II)- vagy réz(I)-só, mint réz(II)-szulfát, réz(I)-nitrát jelenlétében reagáltathatok az alkálinitrittel, pl. nátrium- vagy káliumnitrittel. A rezsó hozzáadása ez esetben is meglepően növeli a kitermelést. Mint már említettük, oly rézsók használata, melyek anionja, pl. klór-ionja a diazónium-csoportot helyettesítheti, nem előnyös. A reakciót vizes közegben, 8-nál kisebb pH mellett hajtjuk végre. A reakcióelegy pH-ját ásványi sav, pl. kénsav, salétromsav vagy egyéb sav hozzáadásával vagy a (Illa) képletű 2-amino-benzimidazol savaddíciós sójával állítjuk be a kívánt értékre. A találmány szerinti eljárással előállítható oly (I) képletű vegyületek, melyekben R:) hidrogén és Rj és R2 együttesen a (b) képletű atomcsoport, kis szénatomszámú alifás alkilezőszerrel végrehajtott kezeléssel oly vegyületekké alakíthatók át, melyek 1-helyzetben kis szénatomszámú alkil-szubsztituenst tartalmaznak. Alkalmas alkilezőszerek pl. a kis szénatomszámú alkilhalogenidek. alkilszulíátok vagy p-toluols/ul Foriátok. Az eljárás oly (I) képletű termékei, melyekben R3 hidrogén, erős szervetlen bázisokkal, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokkal, továbbá erős szerves bázisokkal, pl. aldehidammóniával és egyéb mono-, di- vagy trialkilszubszütuált aminokkal sókat adnak. A találmány szerinti eljárás termékei protozoákkal, baktériumokkal és patogén élesztőkkei szembeni hatásossággal tűnnek ki. Ez különösen áll az l-metil-2-nitro-imidazol, a 4-metii-"~nltro-imidazol és a 4,5-dimetil-2-nitro-imidazoi esetére. A vegyületek ezért csíraölő és fertőzés elleni szerként használhatók, oly esetekben, melyeket a protozoák és patogén élesztek okoznak; példaként a Trichomonas vaginalist, Histomonas malcagradist és egyéb protozoákat említhetjük meg. Az (I) képletű vegyületeket gyógyszerig í i > •• \s/ +i 1 i s 1 ii nyék alakjában i ">t41 i i 1 ki 1 it vagy sóikat az ^1 1 iK ot ápolásra alkalmas i a*W cz ízetlen közömbös h \ 1 1 T /"f-l i + nnal, arabmézgá'i1 | i i i d 1 n i\ t< \ °l -nagnéziumsztca-i i •< i c i](1 1 il p kilénglikolokkal, l b v k L t i talniazzá.k. A S>0-, azati k^í.]1iiui\ek szilárdak, pl. L -1 C a^ t s/a t "it) mi vagy kapszula c1 o 1 itjsiidik pi k íocsök és folyékon ik p1 r^^tok 'u a ° 1/ ok vagy emulziók v v. í k Alj i L'.ffü j sterilizálva vannak és, ' \ v •<. iv ,t kd mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emuigeáió szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy pufferokat tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyásza-2
